7.4. Аутоиммунный гипопаратиреоз

Аутоиммунный гипопаратиреоз - вторая по распространенности форма гипопаратиреоза, обусловленная иммуно-опосредованным разрушением клеток ОЩЖ. Он может быть изолированным заболеванием, однако значительно чаще встречается в рамках наследственного АПС 1-го типа, также известного как кандидо-эктодермальная дистрофия (Autoimmune Polyendocrinopathy with Candidiasis and Ectodermal Dystrophy - APECED) [10]. Распространенность данного заболевания оценена в 1:100 000 населения в большинстве стран, большая распространенность отмечена в таких странах, как Финляндия (1:25000) и Сардиния (1:14000) и среди персидских евреев в Израиле (1:9000) [153].

АПС 1-го типа - моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит нарушение структуры гена аутоиммунного регулятора (AIRE). Ген AIRE располагается на длинном плече 21-й хромосомы, кодирует ядерный фактор транскрипции и играет одну из ключевых ролей в формировании иммунотолерантности. В основе патогенеза лежит аутоиммунная деструкция различных эндокринных желез [154]. Для АПС 1-го типа характерна классическая триада: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз, хроническая надпочечниковая недостаточность. Заболевание дебютирует, как правило, в детском возрасте. Более чем у 80% пациентов с АПС 1 типа гипопаратиреоз является единственным эндокринным проявлением заболевания [154].

В подавляющем большинстве случаев первым проявлением становится слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни, чаще в возрасте около 2 лет. На фоне слизисто-кожного кандидоза у 84% пациентов появляется гипопаратиреоз, при этом в 88% случаев он дебютирует в возрасте до 10 лет. К другим компонентам синдрома относятся сахарный диабет 1-го типа, тиреоидит Хашимото, целиакия, витилиго, аутоиммунный гепатит, гипогонадизм и другие [12].

Компоненты АПС 1 типа:

- Главные компоненты:

- слизисто-кожный кандидоз;

- гипопаратиреоз;

- первичная надпочечниковая недостаточность.

- Другие возможные проявления:

- кератит;

- аутоиммунный гепатит;

- первичная овариальная дисфункция;

- гипоплазия зубной эмали;

- энтеропатия с хронической диареей или запорами;

- фотофобия;

- периодический жар с сыпью;

- пневмонит;

- нефрит;

- панкреатит;

- сахарный диабет 1 типа;

- функциональная аспления;

- целиакия;

- тиреоидит;

- ретинит;

- аплазия красного ростка костного мозга;

- полиартрит.

В настоящее время остается неизвестным, что выступает мишенью для аутоиммунного повреждения клеток ОЩЖ. В литературе рассматривается несколько антигенов, аутоантитела к которым могут быть ответственны за развитие гипопаратиреоза. В 1996 году Y. Li и соавт. впервые выявили активирующие антитела к CaSR. В исследование были включены 25 пациентов, среди которых у 17 причиной гипопаратиреоза был АПС 1-го типа, а у 8 человек отмечалось сочетание гипопаратиреоза и аутоиммунного тиреоидита. В результате у 56% пациентов с гипопаратиреозом определялись высокие титры антител к CaSR, тогда как в группе контроля эти антитела не были найдены ни у одного человека [155]. Однако в ряде других работ корреляции между активирующими антителами к CaSR и гипопаратиреозом у пациентов с АПС 1-го типа выявлено не было [156]. Антитела к CaSR, но обладающие блокирующей способностью, также были обнаружены при аутоиммунной гипокальциурической гиперкальциемии [157].

NALP5 - мультипротеиновый комплекс, активирующий внутриклеточные киназы и синтез провоспалительных цитокинов, включает в себя: NACHT (neuronal apoptosis inhibitor protein), C2TA (MHC class 2 transcription activator), HET-E (incompatibility locus protein from Podospora anserina) и TP1 (telomerase-associated protein), впервые обнаружен M. Alimohammadi и соавт. в качестве специфического антигена ОЩЖ. Всего было обследовано 87 пациентов с АПС 1-го типа, из которых у 73 отмечался гипопаратиреоз. Среди пациентов с гипопаратиреозом антитела к NALP5 идентифицированы в 49% наблюдений, у пациентов с АПС 1-го типа без снижения функции ОЩЖ данные антитела не были обнаружены ни у одного пациента [158]. Подобные результаты получены в работе A. Meloni и соавт., в которой антитела к NALP5 выявлены у 64,3% пациентов с гипопаратиреозом и не были обнаружены у пациентов без гипопаратиреоза [159]. Различные формы аутоиммунного гипопаратиреоза представлены в таблице 8.

Таблица 8. Аутоиммунные формы гипопаратиреоза.

Характеристика основных синдромов, в рамках которых встречается аутоиммунный гипопаратиреоз, представлена в таблице 9.

Таблица 9. Классификация и характеристика АПС.

IPEX - X-связанный иммунодисрегуляторная полиэндокринопатия и энтеропатия, МНС - главный комплекс гистосовместимости, GAD65 - glutamic acid decarboxylase 65; IA-2 - islet antigen 2; TPO - тиреоидная пероксидаза.

Интерфероны (ИФН) впервые были открыты в 1957 г. как агенты, защищающие клетки от вирусной инфекции. Выделяют две группы ИФН: к группе ИФН 1-го типа относятся: , , , , , , , а к ИФН 2-го типа только [160]. При проведении исследования на группах пациентов с генетически подтвержденным диагнозом АПС 1 типа, а также АПС 2 типа и изолированным аутоиммунным поражением органов-мишеней было получено, что у пациентов с АПС 1 типа были выявлены высокие титры антител к большинству подтипов , особенно к и (у 100% пациентов). Ни у одного из пациентов с АПС 2-го типа или изолированными аутоиммунными заболеваниями эти антитела обнаружены не были. Таким образом, антитела к оказались высокоспецифичными для синдрома АПС 1-го типа независимо от спектра манифестировавших компонентов [101].

Присутствие антител к является диагностическим критерием АПС 1-го типа. Секвенирование гена AIRE по-прежнему остается важным этапом диагностики этого синдрома, поскольку позволяет проводить генетическое консультирование и осуществлять планирование семьи. Алгоритм диагностики различных форм аутоиммунного гипопаратиреоза представлен в блок-схеме 1.