Исследования фармакологической безопасности in vivo

17. Исследования фармакологической безопасности in vivo следует планировать таким образом, чтобы установить зависимость "доза - ответ" для наблюдаемых нежелательных реакций. По возможности следует изучить зависимость нежелательных реакций от времени после введения исследуемого вещества (например, начало и длительность эффекта). Как правило, следует сравнить дозы, вызывающие нежелательные реакции, с дозами, вызывающими первичный фармакодинамический эффект у исследуемых видов животных или предполагаемый терапевтический эффект у человека (если это возможно). Ввиду наличия межвидовых различий по фармакодинамической чувствительности, дозы исследуемого вещества должны включать и превышать первичный фармакодинамический и терапевтический диапазоны. При отсутствии в ходе исследования нежелательных реакций по изучаемым показателям фармакологической безопасности в качестве высшей исследуемой дозы необходимо выбрать такую дозу, которая вызывает нежелательные реакции средней тяжести в других исследованиях с аналогичным путем введения эквивалентных по длительности. Такие нежелательные реакции могут включать в себя дозолимитирующие фармакодинамические эффекты и другие токсические реакции. При некоторых эффектах, возникающих в диапазоне токсического действия исследуемого вещества, в том числе треморе и фасцикуляции во время снятия электрокардиограммы, может искажается интерпретация результатов, а также требуется уменьшение величины дозы исследуемого вещества. Исследование одной группы лабораторных животных при использовании такой ограничивающей дозы лекарственного препарата может быть достаточным, если нежелательные реакции по конечным точкам фармакологической безопасности у экспериментальных видов животных отсутствуют.