Таблица 2. Фазы терапии ОЛЛ и используемые лекарственные препараты.

Имеются убедительные доказательства увеличения эффективности терапии при использовании как минимум 4-компонентной индукционной терапии (глюкокортикоиды, винкристин**, антрациклины и родственные соединения, аспарагиназа** [1, 15, 16, 18, 31, 49, 50].

Индукция ремиссии у пациентов с ОЛЛ должна проводиться в стационарных условиях. При лечении пациента с ОЛЛ необходимо быть готовыми к развитию тяжелых осложнений, требующих безотлагательной интенсивной терапии.

Оценка эффективности терапии проводится на 8-й, 15-й дни и по окончании индукции. На 8-й день оценивается количество бластных клеток в периферической крови после циторедуктивной профазы. На 15-й день - количество бластных клеток в КМ. По окончании индукционной терапии оценивается достижение ремиссии - количество бластных клеток в КМ, наличие/сохранение экстрамедуллярных очагов. Оценка ликвора (исследование уровня белка в спинномозговой жидкости, исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости, микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза) и цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости) проводится каждый раз при выполнении спинномозговой пункции (см. раздел 2.3 данных рекомендаций). Пациенты, не достигшие ремиссии после индукционной терапии, переводятся в группу высокого риска (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 - см. приложение А3) [1 - 6, 17, 23, 51].

Пациенты, достигшие ремиссии после индукционной терапии, далее получают консолидирующую терапию в зависимости от выбранного терапевтического протокола. Терапия консолидации при отсутствии осложнений может проводиться в условиях стационара одного дня. Если терапевтический протокол предусматривает использование высоких доз метотрексата** (протоколы BFM), они должны проводиться в условиях круглосуточного стационара и мониторинга концентрации метотрексата**. Консолидирующая терапия, как правило, состоит из нескольких фаз (протоколы MB: фазы S1, S2, S3; протоколы BFM - фаза II протокола I, протокол M, II протокол). Перед началом каждого этапа обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждой фазы консолидирующей терапии. Условия начала отдельных этапов консолидации прописываются в каждом терапевтическом протоколе и могут несколько отличаться. Обязательным является сохранение клинико-гематологической ремиссии, отсутствие признаков инфекции и отсутствие цитопении в периферической крови [1 - 4, 6, 20, 46 - 48].

- Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ рекомендуется обязательное использование методов, направленных на профилактику или лечение нейролейкемии (интратекальное введение лекарственных препаратов, в отдельных случаях - краниальное облучение) [41, 42, 52 - 54]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Обязательным компонентом в лечении ОЛЛ является профилактика и лечение нейролейкемии [55]. Основными методами профилактики и лечения нейролейкемии являются интратекальное введение химиопрепаратов (метотрексат**, цитарабин**, глюкокортикоиды) в возрастных дозировках и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения. Краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов - см. раздел 3.3. Иное лечение [1, 17, 41, 42, 52 - 54, 56].

- У пациентов младше 18 лет с Ph+-ОЛЛ (ОЛЛ с наличием филадельфийской хромосомы - t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1) рекомендуется использование ингибиторов протеинкиназ одновременно и после стандартной терапии [15, 57 - 61].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Особую терапевтическую группу составляют пациенты с Ph-позитивным ОЛЛ (с наличием t(9;22) или BCR/ABL), традиционно отличающиеся плохим прогнозом, связанным с плохим ответом на индукционную терапию и высокой частотой рецидивов. До недавнего времени стандартом терапии для таких пациентов была интенсивная высокодозная химиотерапия с последующим проведением ТГСК при условии достижения ремиссии. Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные проведенных международных исследований, говорящие о высокой эффективности использования у таких пациентов ингибиторов протеинкиназ на фоне химиотерапии сниженной интенсивности, в этой группе пациентов с 15-го дня индукционной терапии рекомендуется ежедневный прием иматиниба** в дозе 300 мг/м² [62]. ТГСК больше не рекомендуется всем пациентам в первой ремиссии, а остается терапевтической опцией у рефрактерных пациентов и при развитии рецидива заболевания [58, 61].

В случае рефрактерности возможно увеличение дозы иматиниба** в два раза (600 мг/м²/сут). В случае отсутствия ответа на увеличение дозы, рекомендуется переход на терапию ингибиторами протеинкиназ 2-го поколения (#дазатиниб** 80 мг/м²/сут [63], #нилотиниб** 230 мг/м² 2 раза в день [64]). Кроме того, плохая переносимость иматиниба**, даже несмотря на достижение ремиссии, и наличие мутаций в гене ABL1, также является основанием для замены его на ингибитор протеинкиназ 2-го поколения (#дазатиниб**) [57, 58, 61].

Использование #дазатиниба** в первой линии терапии рекомендуется в случае наличия инициального поражения ЦНС, т.к. он является единственным ингибитором протеинкиназ, хорошо проникающим в ЦНС [61, 65].

На сегодняшний день не существует стандартных рекомендаций относительно длительности терапии ингибиторами протеинкиназ. Однако имеющиеся данные позволяют рекомендовать продолжение монотерапии ингибиторами протеинкиназ у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ еще в течение как минимум 3 лет после окончания химиотерапии [58].

- У пациентов младше 18 лет с BCR-ABL1-подобным ОЛЛ в случае плохого раннего ответа на терапию и наличия мутаций в генах ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF1R, рекомендуется использование ИТК в дополнение к стандартной терапии [66 - 70].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Особую терапевтическую группу составляют пациенты с BCR-ABL1-подобным ОЛЛ - вариантом лейкемии с профилем экспрессии генов, сходным с Ph+-ОЛЛ, однако без обнаружения химерного гена BCR-ABL1. Эта подгруппа характеризуется плохим прогнозом, высоким риском развития рецидивов и рефрактерности, разнообразием клинических проявлений, многообразием вариантов мутаций, активирующих различные сигнальные пути. Все генетические изменения, описанные при этом варианте ОЛЛ, делят на несколько подгрупп: перестройки CRLF2, перестройки генов ABL класса, перестройки JAK2 и EPOR, мутации, активирующие сигнальные пути JAK-STAT или MAPK, другие редкие нарушения киназ.

Несмотря на сложную генетическую картину, имеющиеся на сегодняшний день данные клинических исследований говорят о наличии в большинстве случаев BCR-ABL1-подобного ОЛЛ, мишени для таргетной терапии. В нескольких исследованиях была показана эффективность у таких пациентов ИТК в комбинации с химиотерапией. При всех дефектах ABL1, ABL2, PDGFRB и CSF1R показана чувствительность к ингибиторам тирозинкиназ (иматиниб** или #дазатиниб**).

Перестройки JAK2/EPOR и другие, активирующие путь JAK-STAT, могут быть чувствительны к ингибиторам JAK2 (АТХ - L01XE, ингибиторы протеинкиназ) (#руксолитиниб** 40 мг/м² 2 раза в день [71]).

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ настоятельно рекомендуется проведение поддерживающей терапии меркаптопурином** и метотрексатом** [1, 2, 73, 3 - 6, 15, 16, 32, 72].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Поддерживающая терапия проводится до достижения общей длительности терапии 2 года. Поддерживающая терапия состоит из ежедневного перорального приема меркаптопурина** с еженедельным введением метотрексата** (в/м или р/о в зависимости от терапевтического протокола). Обязательным условием адекватного проведения поддерживающей терапии является своевременная коррекция дозировки меркаптопурина** и метотрексата** в зависимости от количества лейкоцитов. Задачей является такая юстировка доз, прежде всего меркаптопурина**, чтобы лейкоциты стабильно держались в пределах от 2000 до 3000/мкл, не допуская как развития аплазии, так и увеличения лейкоцитов выше 3000 - 3500/мкл.

Протоколы серии Москва - Берлин предусматривают также проведение реиндукций (дексаметазон** + винкристин**), каждые 6 недель поддерживающей терапии [74, 75]. На первых трех реиндукциях проводятся интратекальные введения 3 химиопрепаратов. Пациентам, которым проводилось краниальное облучение, интратекально вводятся только 2 препарата - метотрексат** не вводится [20, 32, 46, 47].

- Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, не достигшим ремиссии после индукционной терапии (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 - см. приложение А3) рекомендуется проведение интенсивной высокодозной ПХТ [1 - 4, 6, 16, 32, 47, 48].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Пациенты, определенные в группу высокого риска, по завершении индукционной терапии, получают интенсивную высокодозную ПХТ, представляющую собой короткие последовательные курсы интенсивной ПХТ - "блоки". В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения клинико-гематологической ремиссии, пациентам проводится ТГСК в максимально ранние сроки.

Терапия пациентов высокого риска (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 - см. приложение А3) проводится только в условиях круглосуточного стационара. Перед началом каждого блока высокодозной ХТ обязательно исследование общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови общетерапевтического, исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга), регистрация ЭКГ. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждого блока. Оценка статуса ремиссии проводится перед началом каждого блока ХТ.

Терапия должна начинаться как можно быстрее, что особенно важно для первых трех терапевтических элементов. Временные промежутки между элементами определяются выходом из аплазии, общим состоянием пациента и объективно регистрируемой органной токсичностью. Минимальный промежуток между началом двух последовательных терапевтических элементов составляет 21 день. Редукция доз не предусмотрена. В случае необходимости сроки введения конкретного препарата сдвигаются или он отменяется. Терапевтический элемент не должен прерываться.

- Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ высокого риска (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 - см. приложение А3), рефрактерным к стандартным курсам высокодозной ХТ, рекомендуется использование в составе блоков высокодозной ХТ в качестве терапии 2-й линии новых препаратов группы аналогов пурина - клофарабина/неларабина** [76 - 84].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Эта группа пациентов нуждается в дальнейшей интенсификации терапии путем проведения аллогенной ТГСК. Необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед трансплантацией, что зачастую является сложной задачей из-за значительной предлеченности, рефрактерности заболевания к "стандартной" ХТ и ограниченного количества новых активных химиопрепаратов.

Данные последних международных исследований говорят об эффективности использования у этих пациентов с целью преодоления резистентности и достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК новых препаратов из группы аналогов пурина - клофарабина (для ВП-ОЛЛ и некоторых подгрупп T-ОЛЛ) и неларабина** (для T-ОЛЛ).

Клофарабин - пуриновый нуклеозидный аналог 2-го поколения, созданный с идеей использования всех преимуществ его предшественников, #флударабина** и #кладрибина. Механизм его действия комбинированный, основан на ингибировании ферментов синтеза ДНК, а также непосредственного воздействия на митохондрии с выделением проапоптотических белков и цитохрома C.

Неларабин** - пролекарство аналога дезоксигуанозина, которое деметилируется аденозиндезаминазой в ara-G и фосфорилируется дезоксигуанозинкиназой и дезоксицитидинкиназой в 5'-монофосфат, который затем конвертируется в 5'-трифосфат, ara-GTP. Аккумуляция ara-GTP в лейкемических бластных клетках приводит к ингибированию синтеза ДНК и смерти клетки.

Пациентам с ОЛЛ группы высокого риска, не достигшим ремиссии после проведения "стандартной" высокодозной ХТ, рекомендуется использование клофарабина в максимальных дозах или неларабина** (в зависимости от иммунологического варианта ОЛЛ) в комбинации с другими химиопрепаратами в составе блоков высокодозной ХТ в качестве терапии 2-й линии.

- Пациентам младше 18 лет с ВП-ОЛЛ высокого риска (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 - см. приложение А3) с высоким уровнем МОБ после проведения высокодозной ХТ рекомендуется применение блинатумомаба** с целью достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК [85 - 88].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед ее проведением [33 - 35]. Для рефрактерных пациентов из группы высокого риска, достижение такой ремиссии зачастую является сложной задачей из-за значительной предлеченности и ограниченного количества новых активных химиопрепаратов.

В последнее время пристальное внимание оказывается иммунотерапевтическим подходам в терапии ОЛЛ. Одним из вариантов является использование моноклональных антител - биспецифических активаторов T-клеток (BiTE AT), которые напрямую мобилизуют эффекторные T-клетки для противоопухолевого действия. Одним из таких BiTE AT является блинатумомаб**, который представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности B-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности T-клеток. Таким образом, блинатумомаб** потенцирует нестимулированные T-клетки и индуцирует прямую цитотоксичность против CD19+ B-лимфобластов. Самым частым вариантом ОЛЛ у детей является опухоль из B-клеток-предшественников. Арест дифференцировки может произойти на любом этапе развития B-клетки, однако и на ранних, и на более продвинутых стадиях созревания они, как правило, экспрессируют CD19, таким образом, становясь мишенью для блинатумомаба**.

Пациентам с ВП-ОЛЛ высокого риска (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 - см. приложение А3), с высоким уровнем МОБ после проведения высокодозной ХТ, рекомендуется использование блинатумомаба** с целью достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК.

Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м²/сут до 8-го дня, затем 15 мкг/м²/сут до 28-го дня. Детям с весом больше 45 кг - 9 мкг/сут и 28 мкг/сут соответственно.

- Пациентам 1 - 18 лет для лечения CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов (после, по крайней мере, двух линий предшествующей терапии или после перенесенной аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток) рекомендуется применение блинатумомаба** в монотерапии [87].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: для рефрактерных и рецидивирующих пациентов из группы высокого риска, достижение полной ремиссии с последующим проведением ТГСК (в том числе повторно) является жизнеспасающим лечением. Результаты открытого многоцентрового исследования продемонстрировали высокую эффективность применения блинатумомаба у данной категории больных. У 39% пациентов был получен полный ответ на терапию, из которых более половины достигли полной клинико-гематологической ремиссии с МОБ-негативным статусом, что в последующем позволило выполнить ТГСК.

Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м²/сут до 8-го дня, затем 15 мкг/м²/сут до 28-го дня. Детям с весом больше 45 кг - 9 мкг/сут и 28 мкг/сут соответственно.