3.1.2 Сопроводительная терапия

Для адекватного выполнения терапевтического протокола необходимо строгое соблюдение принципов сопроводительной терапии, которые подробно описаны в каждом терапевтическом протоколе и зависят от применяемой ХТ. Однако существуют "общие" рекомендации, которые включают в себя следующее [20]:

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ на период интенсивной терапии рекомендуется установка центрального венозного катетера [20].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Наличие центрального венозного катетера, обеспечивающего возможность мониторинга центрального венозного давления, частых заборов крови и высокую скорость введения жидкостей является абсолютно необходимым на начальных этапах терапии и у пациентов высокого риска (группы E или T-HR при стратификации по протоколу ALL-MB 2015 или группа высокого риска по протоколу ALL IC-BFM 2002 - см. приложение А3), получающих интенсивную высокодозную ХТ.

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ в первые 7 дней терапии настоятельно рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на профилактику синдрома лизиса опухоли (СОЛ), в соответствии с руководством по сопроводительной терапии и контролю инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях [20, 89, 90].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: СОЛ - это комплекс метаболических расстройств в результате массивного распада опухолевых клеток и высвобождения в плазму и периферические ткани внутриклеточного содержимого и метаболитов. В основе патофизиологии и клинической картины СОЛ лежат нарушения метаболизма и экскреции калия, кальция, фосфатов и мочевой кислоты. Наиболее часто СОЛ развивается в течение первых 4 дней после начала ПХТ, однако описаны случаи и более позднего, до 7-го дня, дебюта синдрома. Степень риска развития СОЛ зависит от инициальной массы опухоли, состояния пациента на момент начала ХТ и индивидуальных особенностей метаболизма.

К важнейшим мерам профилактики СОЛ относятся адекватная гидратация, защелачивание мочи, предупреждение и коррекция гиперурикемии, а также борьба с электролитными нарушениями. Стандартной нагрузкой является 3000 мл/м² жидкости, а у детей весом менее 10 кг - 200 мл/кг жидкости в сутки. Базисный раствор для инфузии состоит из 5% декстрозы** и 0,9% натрия хлорида** в соотношении 1:1. Инициальная инфузия - без калия. Однако в дальнейшем должна проводиться коррекция электролитов в соответствии с данными биохимических анализов. Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100 - 250 мл/м²/ч.

Учитывая более низкую растворимость мочевой кислоты в кислой среде, необходимо обеспечить поддержание нейтрального или слабощелочного pH мочи: натрия гидрокарбонат** 60 ммоль на литр инфузии добавить к постоянной инфузии указанного выше базисного раствора (или 100 - 200 ммоль/м²/сут параллельной инфузией) в целях купирования декомпенсированного метаболического ацидоза. Регулирование необходимого объема натрия гидрокарбоната** соответственно pH мочи.

Всем пациентам в первые дни терапии (5 - 8 дней) показано назначение аллопуринола** в дозе 10 мг/кг/сут в 2 - 3 приема (max - 500 мг/сут).

При наличии большой массы лейкемических клеток и/или выраженной органомегалии первая доза глюкокортикоидов для профилактики СОЛ должна составлять 1/10 - 1/6 от суточной дозы.

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, получающим химиотерапию, рекомендуется универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]** на протяжении всего периода лечения в дозировках согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата [20, 91 - 93].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ в случае появления лихорадки или других признаков инфекции независимо от уровня нейтрофилов крови рекомендуется немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии [20, 94].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Лихорадкой у пациента с нейтропенией (нейтрофилы < 500/мкл) считается однократное повышение базальной температуры тела > 38,5 °C или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 38 °C. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у пациента с инфекцией, лихорадку у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной ПХТ, следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и проведения обследования с целью уточнения характера инфекции.

При выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать результаты повторных бактериологических исследований в данной медицинской организации у других пациентов; длительность текущей нейтропении, предшествующий курс ХТ; инфекционный анамнез пациента, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность; наличие клинической симптоматики.

Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24 - 36 часов для того, чтобы судить о ее достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 8 - 12 часов детальный осмотр такого пациента с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов.

У пациентов с нейтропенией в случае эффективности антибактериальной терапии (отсутствие лихорадки и других признаков инфекции) она продолжается до разрешения нейтропении.

- У пациентов младше 18 лет с ОЛЛ одновременное применение итраконазола или вориконазола и винкристина вследствие резкого усиления токсичности последнего не рекомендуется [20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ назначение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ) рекомендуется только в случаях развития тяжелых жизнеугрожающих инфекций [20].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Имеющиеся на сегодня данные международных исследований об эффективности и безопасности применения Г-КСФ достаточно разнородны [95, 96]. Поэтому использование Г-КСФ рекомендуется только в случае развития тяжелых, жизнеугрожающих инфекций на фоне аплазии кроветворения с целью стимуляции гемопоэза. Использование Г-КСФ с целью стимуляции гемопоэза для укорочения периода аплазии вне эпизодов тяжелых инфекций не рекомендуется.

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ при снижении гемоглобина ниже 70 г/л и гематокрите менее 0,3 или развитии клинических симптомов анемического синдрома (сонливость, тахикардия, одышка) рекомендуется пациентам трансфузия эритроцитарной массы [20, 21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: доза переливаемой эритроцитарной массы - 10 мл/кг. При развитии пневмонии и дыхательной недостаточности эритроцитарная масса переливается при снижении уровня гемоглобина ниже 100 г/л

- Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ при снижении уровня тромбоцитов ниже 10 x 10⁹/л либо при более высоких показателях тромбоцитов при наличии геморрагического синдрома или инфекции рекомендуется трансфузия тромбоконцентрата [20, 21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: количество переливаемых тромбоцитов составляет 1 доза на 10 кг веса (4 - 6 доз на 1,5 м² площади поверхности тела), при этом в 1 дозе тромбомассы должно содержаться 0,5 - 0,7 x 10¹¹ тромбоцитов. При необходимости выполнения инвазивных манипуляций тромбомасса переливается в случае, если тромбоцитов менее 40 000 - 50 000 тыс/мкл. В настоящее время правилом является использование тромбоцитов, полученных от одного донора путем афереза на специальных приборах сепараторах.