3.4 Лечение рецидивов и рефрактерных форм ФЛ у пациентов старше 18 лет

Выбор оптимальной лечебной тактики у пациентов с рецидивом/прогрессированием ФЛ зависит от: сроков развития рецидива/прогрессирования по отношению к ранее проведенному лечению, варианта ранее проведенного лечения, клинической манифестации рецидива/прогрессирования, возраста и соматического состояния пациента, наличия или отсутствия признаков рефрактерности к ритуксимабу** [20].

- Пациентам с рецидивом ФЛ рекомендовано начало терапии только при наличии как минимум одного из следующих признаков: [3, 10, 11]:

- поражение 3 лимфатических зон с размерами лимфатических узлов 3 см в диаметре;

- любые нодальные или экстранодальные вовлечения более 7 см в диаметре (bulky);

- симптомы интоксикации, соматический статус ECOG > 2, связанный с присутствием опухоли (если другие причины исключены);

- спленомегалия;

- плеврит и/или асцит; симптомы сдавления органов и нарушения их функций, поражение печени, почек, костей;

- цитопения (лейкоциты < 1,0 x 10⁹/л и/или тромбоциты < 100 x 10⁹/л);

- лейкемический состав крови (опухолевые клетки > 5,0 x 10⁹/л)

- гистологически/иммуногистохимически подтвержденная трансформация ФЛ в ДВКЛ

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: Так же, как и при первичном обращении, в период рецидива пациенту может быть предложена выжидательная тактика и начало лечения может быть отложено, если на это нет оснований, которые были перечислены выше. Тактика лечения рецидивов зависит от многих факторов, однако решающими все же являются: длительность предшествующей ремиссии и метод ее достижения. Например, прогноз на повторную длительную выживаемость пациентов с прогрессированием ФЛ на фоне наблюдения без противоопухолевой терапии или пациентов с рецидивами менее чем 6 месяцев после завершения иммунохимиотерапии принципиально различается, как если бы речь шла о двух разных заболеваниях. ОВ (общая выживаемость) напрямую зависит от периода наступления прогрессирования заболевания. Промежуточный анализ ОВ у пациентов с или без прогрессирования заболевания в течение первых 24 месяцев (POD24) показывает, что POD24 ассоциируется с плохими результатами.

- Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившимся более чем через год после предшествующей терапии, при наличии показаний к началу лечения рекомендовано повторение терапии первой линии [3, 10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившимся через 6 - 12 месяцев после предшествующей терапии, при наличии показаний к началу лечения рекомендовано применение альтернативных вариантов химиотерапии (например, бендамустин** после CHOP) в комбинации с тем же анти-CD20 МКА [3, 10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившимся через 6 - 12 месяцев после предшествующей терапии с включением ритуксимаба**, при наличии показаний к началу лечения в качестве одной из терапевтических опций может быть рекомендовано применение комбинации ритуксимаба** и #леналидомида** [21].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: По данным крупного международного рандомизированного исследования III фазы AUGMENT (N = 358) по сравнению эффективности комбинации #леналидомид** + ритуксимаб** (R2) и ритуксимаб** + плацебо (группа контроля) у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ФЛ и лимфомой из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ), терапия #леналидомидом** оказывала положительное влияние на такие показатели, как выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая частота ответа (ОЧО) и время до следующей противолимфомной терапии.

#Леналидомид** применяли в дозе 20 мг/день с 1 по 21 день 28-дневного цикла (12 циклов), если клиренс креатинина составлял от 30 до < 60 мл/мин, то доза #леналидомида** составляла 10 мг/день. Ритуксимаб** назначали в дозе 375 мг/м2 в дни 1, 8, 15, 22 первого цикла и в день 1 циклов 2 - 5.

В ходе исследования было продемонстрировано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) в группе пациентов, получавших схему R2. Продолжительность ВБП при лечении комбинацией R2 по сравнению с группой контроля составила 39,4 мес vs. 14,1 мес, соответственно (p = < 0,0001). ОЧО в группе R2 составила 78% против 53% в группе контроля (p = 0,001). Длительность ответа в группе R2 составила 36,6 мес, а в группе контроля - 21,7 мес (p = < 0,0015). Время до следующей противолимфомной терапии в группе R2 не было достигнуто. В группе контроля этот показатель достиг 32,3 мес (p = < 0,0007).

- Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившимся менее чем через 6 месяцев после предшествующей терапии, при наличии показаний к началу лечения рекомендовано применение альтернативных вариантов химиотерапии (например, бендамустин** после CHOP) в комбинации с другим анти-CD20 МКА (например, обинутузумаб** после ритуксимаба**) [22].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: рандомизированное исследование III фазы GADOLI продемонстрировало высокую эффективность обинутузумаба** при ФЛ, рефрактерной к ритуксимабу** (отсутствие ответа на ритуксимаб**-содержащую терапию или прогрессирование менее чем через 6 месяцев после проведения как минимум 4 введений ритуксимаба** в монорежиме или 4 циклов ритуксимаб**-содержащей полихимиотерапии). Применение препарата обинутузумаб** в комбинации с бендамустином** и последующая поддерживающая терапия обинутузумабом** позволили более чем в 2 раза увеличить выживаемость без прогрессирования по сравнению с монотерапией бендамустином**, что позволяет рекомендовать обинутузумаб** в комбинации с бендамустином** и последующей поддерживающей монотерапией пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на лечение ритуксимабом** или на терапию по содержащим ритуксимаб** схемам, а также пациентам, у которых развилось прогрессирование заболевания во время или после такого лечения.

- Пациентам до 60 лет с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившимся менее чем через 2 года или с высоким риском по FLIPI, в случае достижения ответа на терапию рецидива рекомендовано проведение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток с целью консолидации ремиссии [3, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: наиболее благоприятным временем проведения высокодозной терапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является вторая или третья ремиссия. Необходимость назначения в последующем поддерживающей терапии ритуксимабом** требует дополнительного подтверждения, поскольку ассоциируется с выраженной гипогаммаглобулинемией и лейкопенией.

- Пациентам с рецидивом ФЛ, ответившим на терапию рецидива, которым не показана аутоТГСК, рекомендована поддерживающая терапия анти-CD20 МКА в режиме, аналогичном поддерживающей терапии после первой линии лечения для поддержания ремиссии [3, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: у чувствительных к ритуксимабу** пациентов поддерживающую терапию можно проводить ритуксимабом** для внутривенного или подкожного введения каждые 8 недель на протяжении 2 лет. В случаях рефрактерности к ритуксимабу**, когда ремиссия достигнута в результате применения комбинации обинутузумаба** и бендамустина**, обинутузумаб** применяется в дозе 1000 мг в/в каждые 2 месяца на протяжении 2 лет или до прогрессирования заболевания

- Пациентам с верифицированной при повторной биопсии трансформацией ФЛ в ДВКЛ рекомендована следующая тактика, в зависимости от предшествовавшего лечения [23]:

- в случае отсутствия применения иммунохимиотерапии в дебюте (наблюдательная тактика, монотерапия ритуксимабом**, лучевая терапия) рекомендуется использование режима R-CHOP

- в случае применения иммунохимиотерапии в дебюте заболевания рекомендуется терапия в соответствии с рекомендациями по лечению рецидивов/рефрактерных форм ДВКЛ с последующим проведением этапа ВДХТ с аутоТГСК при достижении полной ремиссии и/или лучевой терапии на зоны исходного поражения (при достижении полной или частичной ремиссии)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Пациентам с химиорезистентным локальным рецидивом ФЛ рекомендовано применение лучевой терапии в низких суммарных дозах с использованием крупных фракций - РОД 4 Гр однократно или РОД 2 Гр x 2 фракции с паллиативной целью [10, 24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: в отдельных клинических ситуациях СОД на патологический очаг может быть увеличена до 30 Гр.