3.2.1. Выбор терапии первой линии лечения пациентов с метастатическими ГИСО

- Рекомендуется пациентам с метастатическими ГИСО применять иматиниб** 400 мг ежедневно как стандарт первой линии лечения пациентов с метастатическими ГИСО) (кроме ГИСО дикого типа с дефицитом SDH и ГИСО с мутациями гена C-KIT в 9 экзоне) для достижения ремиссии [32, 33, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: иматиниб** следует принимать внутрь за один прием во время еды (вместе с нежирной пищей), запивая стаканом воды. Обычно иматиниб** хорошо переносится и серьезные побочные эффекты развиваются редко. Тем не менее, коррекция дозы препарата может потребоваться при гематологической и негематологический токсичности. Прием иматиниба** следует прекратить при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1,0 x 109/л и/или тромбоцитов менее 50 x 109/л. Возобновление приема возможно при абсолютном числе нейтрофилов 1,5 x 109/л и тромбоцитов 75 x 109/л в прежних дозах. В случае повторного эпизода гематологической токсичности необходима редукция дозы иматиниба** на 25%: с 400 до 300 мг/сутки и с 800 до 600 мг/сутки в зависимости от принимаемой дозы. При 3-кратном увеличении билирубина (от верхней границы нормы) или 5-кратном увеличении трансаминаз прием иматиниба** также следует прекратить. Возобновление приема возможно при снижении уровня билирубина до менее чем 1,5 норм (от верхней границы нормы), печеночных ферментов до менее чем 2,5 норм с редукцией дозы иматиниба** на 25%: с 400 до 300 мг/сутки и с 800 до 600 мг/сутки в зависимости от принимаемой дозы. Крайне важно учитывать, что эффективность/токсичность иматиниба** может существенно изменяться при совместном применении с индукторами/ингибиторами фермента CYP3A4.

- Рекомендуется пациентам терапия иматинибом** в дозе 800 мг ежедневно при выявлении мутации в 9 экзоне KIT для достижения ремиссии [39].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: наиболее высокая эффективность иматиниба** отмечена при ГИСО с мутациями в 11 экзоне KIT с частотой ответов на лечение до 70 - 85% случаев. Из них частота полных и частичных регрессий составила 68%, стабилизация болезни - 16%, медиана времени до прогрессирования 20 - 24 месяцев [40]. Меньшая эффективность наблюдалась при ГИСО с дупликациями в 9 экзоне KIT и диким типом KIT и PDGFRA с частотой ответов до 48 - 50%. В нескольких рандомизированных исследованиях (SWOG, EORTC) была доказана, что возможно увеличение дозы до 800 мг в сутки в случае наличия мутации в экзоне 9 (объективный ответ составил 59% по сравнению с 17% при дозе 400 мг в сутки). Это стало основанием для использования стандартной дозировки 800 мг в сутки у пациентов ГИСО с мутациями в 9 экзоне KIT.

- Не рекомендуется пациентам лечение иматинибом** при отсутствии мутаций генов C-KIT, PDGFRA и дефиците фермента SDHB [40].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: отсутствие эффекта терапии иматинибом** отмечается и при других мутациях в тирозинкиназных доменах 13 и 17 экзонов KIT. Однако эти мутации в первичных опухолях встречаются крайне редко. Они, как правило, развиваются на фоне лечения ТКИ и приводят к развитию вторичной резистентности к препарату.

- Рекомендуется пациентам увеличение дозы иматиниба** до 800 мг/сутки при прогрессировании на фоне иматиниба** в дозе 400 мг/сут. В таком случае режим приема препарата составляет 400 мг 2 раза в день для увеличения продолжительности жизни. Медиана времени до прогрессирования при увеличении дозы иматиниба** составляет 5 месяцев [32, 33, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: иматиниб** рекомендовано применять непрерывно до убедительных признаков регресса заболевания. Прерывание лечения приводит к прогрессированию заболевания [41].

- Рекомендуется хирургическое лечение на фоне эффективной терапии ТКИ у пациентов с метастатическими ГИСО для увеличения безрецидивной выживаемости, в т.ч. при локальном прогрессировании (рост отдельных метастатических узлов на фоне стабильного или эффективного состояния остальных метастазов) с последующим продолжением терапии иматинибом** для увеличения продолжительности жизни [36 - 39].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: обычно операции выполняются на максимальном эффекте, который достигается через 6 - 12 месяцев терапии иматинибом**. После выполнения циторедуктивных операций рекомендовано возобновить прием иматиниба**, даже в случаях полной циторедукции. При развитии генерализованного прогрессирования на фоне терапии иматинибом** выполнение циторедуктивных операций не приводит к улучшению отдаленных результатов.