3.1 Патогенетическое лечение

- Рекомендуется всем пациентам 12 лет и старше с НП-C и неврологическими нарушениями назначение субстрат-редуцирующей терапии - рекомендованная доза миглустата** составляет 200 мг три раза в день для достижения терапевтического эффекта [9 - 11, 21, 22].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии. Миглустат** (N-бутил-деоксинойиримицин; NB-DNJ) является небольшой молекулой иминосахара, которая действует как конкурентный ингибитор фермента, глюкозирцерамидсинтазы, который катализирует первый фиксированный этап синтеза гликосфинголипидов (ГСЛ).

Миглустат** может проникать через гематоэнцефалический барьер, и было показано, что он уменьшает накопление ГСЛ в головном мозге, замедляет развитие неврологической симптоматики и удлиняет выживаемость при доклинических исследованиях. Он может также непрямым образом регулировать внутриклеточный гомеостаз кальция, связанный с накоплением сфингозина - предполагаемым пусковым фактором в патогенезе НПC1 - путем влияния на концентрацию глюкозилцерамида.

Наблюдаемая безопасность и переносимость миглустата** при НП-C приблизительно такая же, как при болезни Гоше 1 типа, и в целом сходна в популяции детей и взрослых/молодых пациентов. Наиболее часто отмечаемыми нежелательными явлениями была слабая или умеренная диарея, метеоризм, потеря веса и тремор.

Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта и небольшая или умеренная потеря веса (в целом наблюдаемая у 50% пациентов) имели тенденцию к снижению со временем при непрерывной терапии и успешно контролировались [9 - 11, 22]. Данные клинических исследований с применением миглустата обобщены в Приложении Г5 [22]. В связи с нейродегенеративной природой НП-C, стабилизация заболевания или уменьшение степени прогрессирования заболевания являются наиболее реалистичными целями, которые можно достигнуть при длительной специфической терапии заболевания.

Видимый положительный клинический результат у пациентов с НП-C может наблюдаться через 6 месяцев - 1 год. В случаях медленно прогрессирующих форм заболевания (например, у пациентов с началом заболевания во взрослом возрасте), эффекты от лечения могут наблюдаться через еще более длительный промежуток времени [3, 8 - 11, 19, 23].

В случаях наличия тяжелых неврологических нарушений уже на момент постановки диагноза, в особенности у пациентов раннего возраста, существует меньшая вероятного того, что миглустат** принесет существенную терапевтическую пользу.

- Рекомендуется всем пациентам в возрасте 4 - 12 лет с НП-C и неврологическими нарушениями назначение субстрат-редуцирующей терапии - доза миглустата** у данной группы пациентов назначается исходя из площади поверхности тела (приложение А3, таблица 1) для достижения терапевтического эффекта [9 - 11, 21, 22].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется пациентам с НП-C, получающим терапию миглустатом**, при появлении нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, при длительной диарее и болях в животе назначение препаратов, угнетающих перистальтику (например, A07DA03 лоперамида** для пациентов старше 6 лет) и/или изменением диеты; при длительной абдоминальной боли - спазмолитическая терапия. Для некоторых пациентов может быть полезным временное уменьшение дозы миглустата** [3, 18].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с НП-C прекратить лечение миглустатом** в том случае, если несмотря на уменьшение дозы, изменение диеты или симптоматическое лечение, развиваются серьезные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта [3, 18, 19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Целесообразность продолжения лечения миглустатом** пациентов с тяжелыми прогрессирующими нарушениями, приведшими к наступлению глубокой психоневрологической инвалидизации, неочевидна и нуждается в дальнейшем обсуждении.

Решение о внесении изменений или прекращении терапии миглустатом** должны основываться на индивидуальных характеристиках пациента и приниматься совместно специалистом в области метаболических заболеваний, а также родителями и членами семьи [3, 18, 19].