Минимизация иммуносупрессивной терапии.

Стратегии минимизации иммуносупрессии.

Снижение дозы кортикостероидов.

Минимизация кортикостероидов и их отмена рассматривается как благоприятный фактор для увеличения продолжительности и улучшения качества жизни пациентов за счет исключения побочных эффектов длительной терапии кортикостероидами.

Прием кортикостероидов может сопровождаться:

- нарушениями углеводного обмена (развития толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2-го типа);

- дислипидемией;

- артериальная гипертония;

- остеопороз;

- повышение риска развития инфекционных заболеваний. В связи с тем, что на фоне приема кортикостероидов может отмечаться ряд нежелательных побочных действий, уменьшение дозы принимаемых препаратов было бы желательным, если это снижение не приведет к отторжению трансплантата (если безопасно). Уменьшение дозы кортикостероидов в первую очередь возможно у больных с низким риском развития отторжения трансплантата.

Больные с низким риском развития отторжения трансплантата:

- отсутствие циркулирующих антилейкоцитарных антигенов человека (HLA);

- нерожавшие женщины;

- отсутствие эпизодов отторжения в анамнезе;

- лица старшего возраста.

Лицам с низким риском развития отторжения трансплантата возможно более раннее снижение дозировки и отмена кортикостероидных препаратов. У больных после трансплантации сердца (ТС) большее количество несовпадений по HLA антигенам является важным фактором риска нежелательных событий в случае снижения дозы кортикостероидов. Таким образом, при выборе индивидуальной тактики лечения кортикостероидами, необходимо учитывать степень иммунологического несоответствия между донорским органом и реципиентом. По данным ранняя отмена преднизолона в течение первого месяца после трансплантации сердца была успешна у 49 - 70% больных. В связи с тем, что чаще всего острое отторжение трансплантата развивается в течение первых месяцев после трансплантации сердца, отмена кортикостероидов по прошествии месяцев может быть успешно проведена у 80% больных, даже при отсутствии предшествующей индукционной терапии. Согласно данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT), более 40% больных могли успешно обходиться без кортикостероидов на протяжении 5-летнего периода. Обычно, при отмене кортикостероидов руководствуются стандартизированным протоколом и под контролем результатов серийной биопсии миокарда. Результаты рандомизированных сравнительных исследований свидетельствуют, что у лиц с низким риском отторжения трансплантата отмена кортикостероидов не повышает риск отторжения трансплантата, но сопровождается снижением смертности в раннем периоде.

Уменьшение дозы ингибиторов кальциневрина.

Ингибиторы кальциневрина, циклоспорин и такролимус, - являются базовым компонентом иммуносупрессивной терапии после ТС. Одним из нежелательных действий ингибиторов кальциневрина является развитие почечной недостаточности. Вероятность развития хронической почечной недостаточности у больных после трансплантации сердца превышает 10% в течение 5 лет и в основном развитие почечной недостаточности связывают именно с длительным приемом этой группы лекарственных средств. В раннем периода после трансплантации сердца, когда риск отторжения наибольший, ингибиторы кальциневрина назначаются в высоких дозах, которые впоследствии снижаются. В ряде клинических исследований изучалась возможность снижения дозы или прекращения приема ингибиторов кальциневрина.

Назначение микофенолата мофетила, но не азатиоприна, позволило успешно добиться снижения дозы ингибиторов кальциневрина и сопровождалось более низким риском развития отторжения трансплантата, почечной недостаточности и возможностью полной отмены кортикостероидов.

В проспективном многоцентровом исследовании замена азатиоприна на микофенолата мофетил до начала снижения дозы циклоспорина сопровождалось существенным снижением уровней сывороточного креатинина, в то время как в контрольной группе (лица, продолжающие принимать азатиоприн) отмечалось некоторое повышение уровней креатинина в крови.

Снижение дозы циклоспорина также сопровождалось достоверным снижением уровней артериального давления. Похожие результаты были также получены в ряде небольших исследований.

В то же время, позднее снижение дозы циклоспорина без дополнительной терапии не сопровождалось улучшением почечной функции. Замена сиролимусом азатиоприна также обладала ограниченными преимуществами в плане минимизации дозы ингибиторов кальциневрина в связи с тем, что лекарственные средства из группы ингибиторов сигнала пролиферации, к которым относится сиролимус, могут усиливать нефротоксичность ингибиторов кальциневрина. На сегодняшний день отношение к использованию ингибиторов сигнала пролиферации с целью уменьшения дозы ингибиторов кальциневрина для снижения нефротоксичности последних является противоречивым (нецелесообразным, нет однозначного мнения).

Отмена ингибиторов кальциневрина.

В отдаленном периоде после трансплантации сердца замена ингибиторов кальциневрина или микофенолата мофетила на сиролимус и целенаправленное снижение дозы ингибиторов кальциневрина способствует улучшению почечной функции и снижению риска васкулопатии, не сопровождаясь повышением риска развития отторжения трансплантата.

Таким образом, в то время как назначение сиролимуса без ингибиторов кальциневрина на ранних сроках после оперативного вмешательства, является нежелательным, в связи с тем, что в этот период риск отторжения трансплантата является наивысшим и иммуносупрессивная терапия при помощи ингибиторов кальциневрина имеет важное значение, в отдаленном периоде после трансплантации сердца у стабильных больных (у больных с низким риском) ингибиторы кальциневрина могут быть заменены на сиролимус и замена ингибиторов кальциневрина может сопровождаться улучшением почечной функции.

Назначение ингибиторов кальциневрина в монотерапии.

Очень небольшое количество исследований было посвящено эффективности и безопасности назначения ингибиторов кальциневрина больным после пересадки сердца в монотерапии. В одном небольшом исследовании была показана возможность первоначального назначения такролимуса в комбинации с преднизолоном, в последующем у 5% больных было прекращено назначение преднизолона, которое сопровождалось приемлемым уровнем отторжения трансплантата и отдаленной выживаемости. В последующем рандомизированном исследовании без индукционной терапии и с ранней отменой кортикостероидов были выявлены сравнимые уровни отторжения трансплантата в группах больных, получавших тройную комбинацию и ингибитор кальциневрина в монотерапии в течение 1-го года после трансплантации сердца. Однако, необходимы дополнительные исследования для оценки влияния такого подхода на риск смерти, отторжения трансплантата, почечной недостаточности, васкулопатии трансплантата и новообразований.

Мониторирование терапии ингибиторами кальциневрина.

Чаще всего для мониторирования уровней ингибиторов кальциневрина в крови используются фазы плато насыщения препарата в крови или уровни препарата перед следующей дозой. Однако, имеются свидетельства того, что концентрация циклоспорина в крови, определенная через 2 часа после приема препарата, может быть более точным показателем иммуносупрессивной эффективности по сравнению с уровнями фазы плато нахождения препарата в крови и позволяет использовать препарат в более низких дозах, что способствует меньшему риску развития побочных действий и сохранению функции почек.

Экспозиция микофенолата мофетила может быть оценена путем определения уровней микофеноловой кислоты в фазу плато распределения препарата в крови. Однако, четкой связи между уровнями микофеноловой кислоты в крови и риском отторжения трансплантированного сердца на сегодняшний день не выявлено.

Уровни активных антител, определенные у больного до трансплантации сердца, коррелируют с риском нежелательных событий после трансплантации сердца. Двукратное определение уровней анти-HLA антител при помощи метода проточной цитометрии (цитофлоуметрии) до и после трансплантации сердца более эффективно более эффективно свидетельствует (лучше предсказывает) о риске отторжения трансплантата по сравнению с методами лабораторной оценки комплемент-зависимой цитотоксичности. Уровни анти-HLA антител антител являются маркером, который может быть использован при мониторировании безопасности снижения доз иммуносупрессивной терапии. Регулярное определение дважды. Выявление в посттрансплантационном периоде специфичных донорских антител в крови также является маркером развития васкулопатии коронарный артерий трансплантированного сердца.

Рекомендации по минимизации иммуносупрессивной терапии.

Класс I:

1. Отмена кортикостероидов может быть успешно достигнута в течение 3 - 6 месяцев после трансплантации сердца у больных с низким риском отторжения трансплантата (больные без циркулирующих анти-HLA антител, нерожавшие женщины, больные без отторжения в анамнезе, больные старшего возраста);

Степень доказанности B.

2. Использование ингибиторов кальциневрина в комбинации с микофенолата мофетилом, в отличие от комбинации с азатиоприном, позволяет использовать более низкие дозы ингибиторов кальциневрина. Данная комбинация безопасна, на фоне ее применения отмечается низкий риск развития отторжения сердца, меньше страдает почечная функция.

Степень доказанности B.

Класс IIa:

1. С целью снижения риска развития нежелательного нефротоксического действия и васкулопатии коронарных артерий пересаженного сердца спустя 6 месяцев после операции трансплантации сердца могут быть заменены на ингибиторы пролиферативного сигнала.

Степень доказанности C.

Класс IIb:

1. У отдельных больных с низким риском развития отторжения трансплантата возможна ранняя отмена кортикостероидов и назначение ингибиторов кальциневрина в монотерапии.

Степень доказанности B.

Класс III:

1. Лекарственные средства, относящиеся к группе ингибиторов пролиферативного сигнала, могут потенцировать нефротоксическое действие ингибиторов кальциневрина, в связи с чем замена микофенолата мофетила на ингибиторы пролиферативного ответа с целью уменьшения дозы ингибиторов кальциневрина для профилактики нефротоксического действия последних не показана;

Степень доказанности C.

2. Замена микофенолата мофетила ингибиторами пролиферативного сигнала ранее, чем спустя 3 месяца после пересадки сердца, не рекомендована вследствие более высокого риска развития отторжения трансплантата и замедления заживления операционной раны.

Степень доказанности B.

Факторы риска и профилактика васкулопатии сердечного трансплантата.

Ранняя профилактика является наиболее эффективным предупреждения развития нежелательных сердечно-сосудистых обусловленных васкулопатией трансплантата.

Профилактика васкулопатии трансплантата включает предупреждение повреждения эндотелия донорского сердца при его заборе и имплантации, профилактику острого отторжения и цитомегаловирусной инфекции, а также уменьшение воздействия "традиционных" факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Курение у больных после трансплантации сердца является фактором риска развития не только васкулопатии транспалантата, но и онкологических осложнений иммуносупрессивной терапии, и в связи с этим отказ от курения имеет важное значение у этих больных.

В общей популяции ожирение является фактором риска развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Данные о влиянии ожирения на выживаемость больных после трансплантации сердца неоднозначны. С одной стороны, тяжелая застойная сердечная недостаточность, являющаяся основным показанием для трансплантации сердца, сопровождается кахексией и снижением веса тела; в крупных исследованиях было показано, что у больных сердечной недостаточностью корреляция между весом тела и выживаемостью прямая. С другой стороны, у больных после трансплантации сердца ожирение развивается на фоне приема кортикостероидов, в меньшей степени - вследствие гиподинамии и избыточного употребления легкоусвояемых углеводов с пищей. В этих случаях доказана связь ожирением с риском развития сахарного диабета, артериальной гипертонии и дислипидемии, которые в свою очередь, могут негативно влиять на прогноз. Несмотря на отсутствие доказательств того, что снижение избыточного веса сопровождается снижением риска развития васкулопатии трансплантата, больным после пересадки сердца показаны физические тренировки и диета с низким содержанием животных жиров и легкоусвояемых углеводов.

Вирусные инфекции, особенно цитомегаловирусная инфекция, является фактором риска развития васкулопатии трансплантата. Несмотря на то, что специфические противовирусные средства (антицитомегаловирусный иммуноглобулин, ганцикловир и валганцикловир) обладают высокой эффективностью против циомегаловируса, нет убедительных данных о том, что их применение снижает риск развития васкулопатии трансплантата.

Вероятность развития сахарного диабета у больных после трансплантации сердца достаточно высока и достигает 30% в течение 1-го года после операции. Факторами риска развития сахарного диабета являются нарушенная толерантность к глюкозе в предоперационном периоде, семейная предрасположенность, ожирение, а также прием ингибиторов кальциневрина и кортикостероидов в качестве иммуносупрессивной терапии. По сравнении с циклоспорином, такролимус в большей степени повышает риск развития сахарного диабета. В исследованиях показано, что между уровнями гликозилированного гемоглобина в крови и выраженностью васкулопатии в коронарных артериях пересаженного сердца существует положительная корреляция. В связи с этим, строгий контроль уровней глюкозы в крови является важным фактором профилактики развития васкулопатии трансплантата.

Артериальная гипертония повышает риск развития васкулопатии трансплантата. Назначение антагонистов кальция эффективно снижает вероятность развития васкулопатии трансплантата. Совместное назначение с антагонистами кальция ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента позволяет более эффективно контролировать уровни артериального давления и улучшать отдаленный прогноз после пересадки сердца.

Новообразования.

Факторы риска развития новообразований после трансплантации сердца.

Опухолевые новообразования весьма часто развиваются у больных после трансплантации солидных органов. У больных после трансплантации сердца самыми частыми опухолями являются новообразования кожи, лимфомы, а также раки простаты, легких и груди. Согласно данным регистра ISHLT, факторами риска развития новообразований в течение 5 лет после трансплантации сердца являются длительность периода времени, прошедшего после трансплантации сердца, мужской пол и возраст реципиента (> 60 лет).

Основным этиологическим фактором развития новообразований после трансплантации солидных органов является длительная иммуносупрессия. Показано, что по сравнению с азатиоприном, назначение микофенолата мофетила сопровождается более низким риском развития новообразования.

Неходжкинская лимфома, также называемая посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеванием, редко встречается у лиц без нарушений иммунной системы, но является одним из неблагоприятных осложнений длительной иммуносупрессивной терапии у больных после трансплантации сердца. В большинстве случаев пострансплантационные лимфопролиферативные заболевания являются B-клеточными опухолями и связаны с вирусом Эпштейн-Барра.

Скрининговые обследования и лечение.

Регулярное исследование крови на содержание вируса Эпштейн-Барр (методом полимеразной цепной реакции, ПЦР) позволяет выявить больных с высоким риском развития лимфопролиферативных новообразований. Одним из наиболее эффективных средств профилактики новообразований является индивидуализация и минимизация иммуносупрессивной терапии.

В связи с тем, что раки кожи при их раннем выявлении хорошо поддаются лечению, они редко являются причиной смерти. Больные должны быть предупреждены о вреде инсоляции и обучены способам применения солнцезащитных средств, а также знать признаки рака кожи и методы самодиагностики. Скрининговые методы обследования для выявления новообразований, как то: маммография, цитологический мазок по Папаниколау (Пап-тест), колоноскопия, определение уровней простата-специфического антигена (ПСА), пальпация лимфатических узлов, рентгенография грудной клетки и дерматологические обследования должны проводиться регулярно.

Лечение новообразований, в особенности лимфом, у больных после трансплантации сердца имеет ряд особенностей и должно осуществляться под контролем трансплантационного центра. Тактика лечения таких больных включает минимизацию иммуносупрессивной терапии. Несмотря на отсутствие доказательств эффективности, больным часто назначаются противовирусные средства.

Ритуксимаб является эффективным средством для лечения неходжкинских лимфом, однако данных о том, как он влияет на выживаемость больных, в настоящее время нет.

Результаты исследований, опубликованных в последние годы свидетельствуют о том, что назначение статинов, помимо снижения риска развития васкулопатии трансплантата, может сопровождаться снижением риска развития злокачественных новообразований.

Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новообразований у больных после трансплантации сердца.

Класс I:

1. Рекомендации по раннему выявлению (скринингу) новообразований молочных желез, толстой кишки и простаты у больных после трансплантации сердца не отличаются от таковых в общей популяции;

Степень доказанности: C.

2. У больных после трансплантации сердца отмечается высокий риск развития кожных новообразований, в связи с чем им показано проведение профилактических мероприятий, включая участие в образовательных программах и ежегодный осмотр дерматолога;

Степень доказанности: C.

3. Больные после трансплантации сердца должны пройти первичное обследование и в дальнейшем наблюдаться у специалиста с целью раннего выявления и профилактики посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний;

Степень доказанности: C.

4. У больных после трансплантации сердца с солидными новообразованиями (солидным раком), не связанными с лимфоидной системой, необходимости в уменьшении дозы иммуносупрессивных лекарственных средств нет. Такие больные должны получать адекватную иммуносупрессивную терапию в полном объеме за исключением случаев, когда имеется необходимость коррекции дозы или отмены отдельных лекарственных средств, обусловленных сопутствующими заболеваниями, например, при развитии лейкопении следует отменить или уменьшить дозы лекарственных средств, подавляющих кроветворную функцию красного костного мозга.

Степень доказанности: C.

Класс IIa:

1. В отдаленном периоде после трансплантации сердца целесообразно по возможности уменьшить дозы иммуносупрессивных лекарственных средств.

Степень доказанности: C.

Функция почек. Профилактика и лечение посттрансплантационной нефропатии.

Распространенность, факторы риска и тактика лечения нефропатии у реципиентов трансплантированного сердца.

Нарушение выделительной функции почек часто выявляется у больных после трансплантации сердца и оказывает влияние на прогноз. Выделительная функция почек характеризуется величиной показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитываемого с учетом содержания креатинина в крови, веса, возраста и пола больного. Снижение выделительной функции почек характеризуется значениями показателя СКФ ниже 30 мл/мин/1.7 2 м и спустя 5 лет после трансплантации сердца выявляется примерно у 10% больных, сопровождаясь четырехкратным повышением риска смерти.

Ухудшение выделительной функции почек, характеризующееся снижением величины показателя СКФ на 30 - 50% развивается, как правило, спустя первые 6 месяцев после трансплантации сердца. Затем значение показателя СКФ стабилизируется или снижается более медленно.

Факторы риска развития почечной недостаточности после трансплантации сердца включают:

- "Традиционные" факторы риска нефропатии;

- Артериальная гипертония;

- Атеросклероз коронарных и/или периферических артерий;

- Сахарный диабет;

- Старший возраст;

- Женский пол;

- Назначение высоких доз ингибиторов кальциневрина;

- Сниженная функция почек у реципиента до операции трансплантации сердца.

Почечная недостаточность у больных после трансплантации сердца приводит к таким же последствиям, что и в общей популяции: развитию прогрессированию атеросклероза коронарных и периферических артерий, артериальной гипертонии, анемии и остеопорозу.

Наиболее эффективным методом лечения тяжелой почечной недостаточности у больных после пересадки сердца является трансплантации почки, после которой отдаленный прогноз существенно лучше, чем на фоне гемодиализа.

Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению почечной недостаточности у больных после трансплантации сердца.

Класс I:

1. Оценка скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле, общий анализ мочи и оценка соотношения [альбумин в моче]/[креатинин сыворотки крови] должны выполняться всем больным после трансплантации сердца не реже 1 раза в год. Оценка клиренса креатинина SCr для расчета СКФ должна выполняться чаще у больных с СКФ < 60 22 мл/мин/1.7 3 м или при быстром снижении показателя СКФ (> 4 мл/мин/1.7 3 м в год);

Степень доказанности: C.

2. Реципиентам после трансплантации сердца со значениями показателя СКФ < 30 мл/мин/1.7 3 м или протеинурией > 500 мг/сут, или с быстрым снижением значения показателя СКФ > 4 мл/мин/1.7 3 м в год показано обследование и лечение под наблюдением нефролога с целью коррекции метаболических нарушений и других осложнений почечной недостаточности. При выраженной почечной недостаточности рассмотреть вопрос о трансплантации почки;

Степень доказанности: C.

3. У всех реципиентов донорского сердца с признаками почечной недостаточности следует снизить дозы ингибиторов кальциневрина до минимального уровня, необходимого для поддержания адекватной иммуносупрессии. У больных, принимающих азатиоприн, это может быть достигнуто путем замены азатиоприна на микофенолата мофетил;

Степень доказанности: C.

4. Если на фоне снижения дозировки или отмены ингибиторов кальциневрина явления почечной недостаточности не уменьшаются, назначение этих лекарственных средств следует возобновить или продолжить в связи с более высокой эффективностью в профилактике отторжения трансплантата;

Степень доказанности: C.

5. У больных после трансплантации сердца применимы клинические рекомендации по профилактике и лечению ХПН, которые включают контроль гликемии, нормализация артериального давления, использование ингибиторов АПФ или блокаторов ангиотензиновых рецепторов. У больных сахарным диабетом тактика лечения должна соответствовать имеющимся рекомендациям по профилактике и лечению сахарного диабета. Целевые уровни артериального давления должны соответствовать принятым клиническим рекомендациям;

Степень доказанности: C.

6. Общий анализ крови и оценка содержания гемоглобина у больных ХПН после трансплантации сердца должны выполняться не реже 1 раза в год. У больных анемией (уровни гемоглобина в крови Hg < 13.5 г/дл у мужчин и Hg < 12 г/дл у женщин) следует оценить содержанием железа в крови и назначить лекарственные средства, стимулирующие гемопоэз для поддержания целевых уровней гемоглобина в крови в пределах 11 - 13 г/дл;

Степень доказанности: C.

7. У больных после трансплантации сердца при развитии тяжелой почечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о трансплантации почки, предпочтительно от живого донора;

Степень доказанности: C.

8. У больных с признаками почечной недостаточности предпочтительными гипотензивными средствами являются ингибиторы АПФ или БРА; при их непереносимости или противопоказаниях целесообразно использовать антагонисты кальция.

Степень доказанности: C.

Артериальная гипертония после трансплантации сердца.

Распространенность и факторы риска АГ после трансплантации сердца.

Распространенность артериальной гипертонии (АГ) спустя 5 лет после трансплантации сердца может достигать 95%. Развитие АГ после трансплантации сердца в первую очередь связано с приемом ингибиторов кальциневрина, при этом, прием циклоспорина A в большей степени связан с развитие АГ, чем такролимус. Длительный прием кортикостероидов также сопровождается повышением уровней артериального давления (АД). Помимо иммуносупрессивной терапии, причинами развития АГ после трансплантации сердца являются нарушение барорефлексов (повышение активности) и прогрессирование ригидности аорты и периферических артерий.

У больных после трансплантации сердца чаще отмечается так называемая "скрытая артериальная гипертония" (синоним - "изолированная амбулаторная гипертония"), характеризующаяся тем, что при измерении на приеме у врача уровни АД ниже, чем при измерении в домашних условиях или при суточном мониторировании АД.

Чаще всего при суточном мониторировании АД у больных после трансплантации сердца выявляют повышение систолического АД в ночное время и постоянное повышение уровней диастолического АД.

Рекомендации по лечению артериальной гипертонии после трансплантации сердца.

Класс I:

1. Адекватная гипотензивная терапия у больных после трансплантации сердца эффективно снижает риск развития нежелательных сердечно-сосудистых событий, включая смерть, мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, нарушения ритма;

Степень доказанности: C.

2. Целевые уровни для медикаментозной терапии: 140/90 мм рт.ст.;

Степень доказанности: C.

3. Модификация факторов образа жизни обязательна (нормализация веса, снижение потребления NaCl, адекватная физическая активность);

Степень доказанности: C.

4. Выбор лекарственных средств: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или при их непереносимости - блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА) и антагонисты кальция;

Степень доказанности: C.

5. Комбинированная гипотензивная терапия позволяет использовать низкие дозы гипотензивных средств и более эффективна, чем монотерапия;

Степень доказанности: C.

6. Лечение сахарного диабета и контроль уровней липидов у всех больных АГ;

Степень доказанности: C.

7. У больных после трансплантации сердца уменьшение дозы или отмена кортикостероидов может сопровождаться снижением/нормализацией уровней АД.

Степень доказанности: C.

Класс IIa:

1. Регулярное измерение АД, суточное мониторирование позволяет выявить гипертонию у больных после трансплантации сердца;

Степень доказанности: C.

2. При непереносимости или недостаточной эффективности антагонистов кальция назначаются диуретики: тиазидовые у больных с сохранной функцией почек, петлевые - при снижении скорости клубочковой фильтрации.

Степень доказанности: C.

Неврологические нарушения после трансплантации сердца.

Распространенность и факторы риска неврологических нарушений после трансплантации сердца.

У больных, перенесших трансплантацию сердца, нередко могут развиваться неврологические осложнения, которые оказывают неблагоприятное влияние на прогноз больного и существенно ухудшают качество жизни. Как правило неврологические осложнения не являются основной причиной смерти больных, перенесших трансплантацию сердца. Самые частые неврологические осложнения самой операции по пересадке сердца включают:

- ишемический мозговой инсульт;

- геморрагический мозговой инсульт;

- преходящие судорожные припадки;

- развитие энцефалопатии;

- инфекции центральной нервной системы;

- периферические нейропатии.

Самыми частыми побочными действиями ингибиторов кальциневрина со стороны нервной системы являются:

- головные боли;

- тремор;

- нарушения сна.

Побочные действия ингибиторов кальциневрина зависят от дозы, и уменьшаются при снижении дозы лекарственного средства. На фоне общей тенденции неврологических осложнений трансплантации сердца к снижению, вероятность их развития в раннем периоперационном периоде остается неизменной. Частота очаговых нарушений мозгового кровообращения у больных, перенесших трансплантацию сердца, составляет примерно 9%, в то время как риск этих осложнений при проведении других хирургических вмешательств составляет по данным разных авторов 1 - 5%. Повышенный периоперационный риск развития неврологических осложнений при пересадке сердца может быть обусловлен использованием средств механической поддержки кровообращения. Имеются данные о безопасности назначения аспирина после операции трансплантации сердца, однако влияние такого назначения на риск развития ишемического мозгового инсульта неизвестна. Эпилептические припадки могут развиваться у 15% пациентов, они развиваются, как правило, в периоперационном периоде вследствие локального ишемического повреждения головного мозга во время операции (аноксической энцефалопатии), токсического побочного действия ингибиторов кальциневрина или метаболических нарушений. Эпилептические припадки, развивающиеся в течение первого месяца после оперативного вмешательства, как правило, являются следствием токсического воздействия на ЦНС или оппортунистической инфекции ЦНС. Гипомагнезиемия, гипонатриемия и артериальная гипотония могут повышать риск развития эпилептических припадков, в то время как отмена ингибиторов кальциневрина или уменьшение их дозы может снижать риск их развития. Длительное назначение противосудорожной терапии используется редко. В случае показаний к противосудорожной терапии, следует учитывать, что определенные противосудорожные лекарственные средства, такие как карбамазепин, фосфенитоин, фенитоин и фенобарбитал могут повышать метаболизм ингибиторов кальциневрина, скорее всего, вследствие индукции ферментов, относящихся к системе печеночного цитохрома p-450 (CUP-450). В случае назначения вышеперечисленных лекарственных средств, необходимо проводить мониторирование содержания ингибиторов кальциневрина в крови и коррекцию их дозы.

Энцефалопатии, развивающиеся в ранний постоперационный период, как правило, имеют множественные причины, в то время как энцефалопатии, развивающиеся в позднем периоде, являются следствием какого-то определенного неврологического нарушения. Циклоспорин и, возможно, такролимус, могут вызывать так называемый, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром с поражением задних отделов мозга (PRES-синдром). Этот синдром проявляется головными болями, нарушениями зрения и обмороками и характеризуется появлением очаговых повреждений в кортикальном и субкортикальном слое головного мозга, выявляемых при помощи методов магнито-резонансной томографии. Уменьшение дозы или отмена ингибиторов кальциневрина (или замена на другое лекарственное средство) в большинстве случаев сопровождается купированием этого синдрома, однако, следует иметь в виду, что недостаточной и неадекватной иммуносупрессии следует избегать.

Частоту развития интракраниальных инфекций удалось снизить на фоне снижения доз иммуносупрессивных лекарственных средств (уменьшения иммуносупрессивной терапии). Инфекционные агенты, вызывающие эти инфекции, различаются в зависимости от периода времени, прошедшего после трансплантации сердца.

Заболевания периферической нервной системы могут развиваться как в раннем, так и в позднем периоде после трансплантации сердца. Брахиальная плексопатия вследствие особенности положения больного во время операционного вмешательства или повреждение малоберцового нерва (peroneal nerve injury), вызванное установкой внутриаортального баллона, являются интраоперационными осложнениями. Сенсорная полинейропатия может развиваться у больных после трансплантации сердца на фоне сахарного диабета, почечной недостаточности или амилоидоза. Габапентин и трициклические антидепрессанты в данном случае назначаются достаточно часто, однако их влияние на отдаленный прогноз изучено недостаточно.

Рекомендации по лечению неврологических осложнений после трансплантации сердца.

Класс I:

1. Лечение эпилептоидных припадков/обмороков у больных после трансплантации сердца включает уменьшение дозы или отмену ингибиторов кальциневрина (при сохранении адекватной иммуносупрессии) и коррекцию гипомагнезиемии (если таковая выявлена);

Степень доказанности: C.

2. Развитие энцефалопатии в отдаленном периоде после трансплантации сердца предполагает консультацию невролога и проведение методов интракраниальной визуализации (КТ, МРТ) для выявления возможных причин;

Степень доказанности: C.

3. При развитии обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома с поражением задних отделов мозга (PRES-синдрома) показано уменьшение дозы ингибиторов кальциневрина или их замена на другие лекарственные средства;

Степень доказанности: C.

Класс IIb:

1. При сохранении эпизодов эпилептических припадков/обмороков на фоне уменьшения доз ингибиторов кальциневрина, ингибиторы кальциневрина могут быть отменены и заменены на ингибиторы сигнала пролиферации (сиролимус, эверолимус).

Степень доказанности: C.

Сахарный диабет после трансплантации сердца.

Распространенность и факторы риска развития сахарного диабета после трансплантации сердца.

Сахарный диабет (СД) достаточно распространен у больных, перенесших трансплантацию сердца (32% через 5 лет после трансплантации), и приводит к развитию и прогрессированию болезни коронарных артерий пересаженного сердца, повышает риск инфекционных осложнений и дисфункции сердечного трансплантата.

Факторами риска развития СД после трансплантации сердца являются:

1. "Дотрансплантационные" факторы:

- наследственная предрасположенность к СД;

- нарушенная толерантность к глюкозе;

- ожирение и метаболический синдром;

2. "Посттрансплантационные" факторы:

иммуносупрессивная терапия:

- кортикостероиды

- ингибиторы кальциневрина (на фоне приема такролимуса СД может развиваться чаще, чем на фоне приема циклоспорина A).

Рекомендации по диагностике, профилактике и лечению сахарного диабета у больных после трансплантации сердца.

Класс I:

1. Учитывая высокий риск развития сахарного диабета, оказывающего неблагоприятное влияние на прогноз и качество жизни, программа ведения больных после трансплантации сердца должна включать мероприятия по профилактике и ранней диагностике этого заболевания; больные сахарным диабетом должны получать адекватную терапию;

Степень доказанности: C.

2. Скрининговые исследования для выявления сахарного диабета включают определение уровней гликозилированного гемоглобина, определение уровней глюкозы в крови натощак и тест на толерантность к глюкозе. Периодичность этих измерений определяется индивидуальными факторами риска больного и особенностями иммуносупрессивной терапии;

Степень доказанности: C.

3. Медикаментозная терапия сахарного диабета должна проводиться совместно с врачом-эндокринологом и в соответствии с современными рекомендациями по лечению сахарного диабета;

Степень доказанности: C.

4. Немедикаментозная терапия для профилактики и лечения сахарного диабета у реципиентов сердечного трансплантата включает поддержание нормального веса тела, соблюдение диеты и физические тренировки;

Степень доказанности: C.

5. При выявлении факторов риска или установке диагноза сахарного диабета следует пересмотреть режим иммуносупрессии и по возможности снизить дозировку или исключить лекарственные средства, обладающие диабетогенным действием, но только в том случае, если изменения в медикаментозной терапии не будут ухудшать эффективности иммуносупрессии;

Степень доказанности: C.

6. Кортикостероиды и ингибиторы кальциневрина повышают толерантность к глюкозе и обладают диабетогенным действием, в связи с этим у реципиентов сердечного трансплантата с сахарным диабетом и высоким риском развития сахарного диабета указанные лекарственные средства назначаются в невысоких дозах или заменяются на альтернативные;

Степень доказанности: C.

7. Артериальная гипертония и дислипидемия существенно ухудшают прогноз у больных сахарным диабетом и повышают риск развития осложнений; адекватная гипотензивная терапия, прием статинов и немедикаментозные методы профилактики позволяют снизить риск нежелательных событий у реципиентов сердечного трансплантата с сахарным диабетом;

Степень доказанности: C.

8. Больным после трансплантации сердца с сахарным диабетом не реже одного раза в год показано проведение обследования с целью выявления возможных осложнений сахарного диабета.

Степень доказанности: C.

Класс IIa:

1. Больным после трансплантации сердца при выявлении в скрининговых анализах крови повышенных уровней глюкозы или гликозилированного гемоглобина показана консультация эндокринолога.

Степень доказанности: C.

Остеопороз.

Факторы риска развития остеопороза после трансплантации сердца.

Остеопороз часто выявляется у больных, ожидающих трансплантацию сердца. Факторами риска развития остеопороза у больных сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца, являются кахексия, связанная с сердечной недостаточностью, сниженная подвижность/физическая активность, низкие уровни 25-гидроксивитамина D в плазме крови, гипогонадизм, длительное назначения гепарина, длительный прием диуретиков, почечная недостаточность, вторичный гиперпаратиреоидизм.

Бисфосфанаты являются лекарственными средствами первой линии для лечения постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин, остеопороза, развившегося на фоне приема кортикостероидов. У этих больных назначение бисфосфанатов существенно повышает минеральную плотность кости и снижает риск развития переломов.

Рекомендации по профилактике остеопороза при трансплантации сердца.

Класс I:

1. У всех больных, ожидающих трансплантацию сердца, следует проводить первичный скрининг/обследование с целью выявления существующих заболеваний костной ткани. Целесообразно выполнять денситометрическое исследование с оценкой минеральной плотности костной ткани в области поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости;

Степень доказанности: C.

2. Выявление снижения минеральной плотности костной ткани или компрессионного перелома позвонков предполагает тщательное клиническое обследование и выявление вероятных причин. Лечение остеопороза следует начинать до трансплантации сердца. Бисфосфанаты являются наиболее эффективными лекарственными средствами для лечения остеопороза;

Степень доказанности: C.

3. Все больные, ожидающие трансплантацию сердца, и реципиенты должны потреблять адекватное количество кальция (1000 - 1500 мг/сут в зависимости от возраста и наличия менопаузы) и витамина D (400 - 1000 МЕ/сут для поддержания концентрации 25-гидроксивитамина D в крови выше 30 нг/мл или 75 нмоль/л);

Степень доказанности: C.

4. Больным после трансплантации сердца целесообразно назначить физические тренировки с отягощениями, которые способствуют укреплению мышечной и костной ткани и снижают риск падений и переломов;

Степень доказанности: B.

5. Всем пациентам после трансплантации сердца в течение года показан профилактический прием бисфосфанатов на протяжении, как минимум, первого года после трансплантации сердца;

Степень доказанности: B.

6. Лекарственные препараты бисфосфанатов в комбинации с препаратами кальция и витамина D предотвращают потерю костной ткани и снижают риск развития переломов у больных после трансплантации сердца.

Степень доказанности: C.

Класс IIa:

1. Рентгеновское исследование позвоночника показано всем взрослым больным, ожидающим трансплантацию сердца с целью выявления травматических переломов костей конечностей и компрессионных переломов позвоночника;

Степень доказанности: C.

2. Если через год после трансплантации сердца кортикостероиды отменены, минеральная плотность костной ткани в пределах нормальных значений (значение показателя T > 1.5), препараты бисфосфанатов могут быть отменены;

Степень доказанности: C.

3. Длительность непрерывного приема препаратов бисфосфанатов не должна превышать 5 лет;

Степень доказанности: C.

4. Денситометрия минеральной плотности костной ткани показана всем реципиентам донорского сердца через год после трансплантации. Дальнейшее ежегодное обследование с оценкой минеральной плотности костной ткани показано больным, получающим кортикостероиды, имеющими признаки остеопороза и принимающим бисфосфанаты. В дальнейшем, денситометрическое исследование следует повторять через каждые два-три года.

Степень доказанности: C.

Класс IIb:

1. Назначение лекарственных препаратов активных метаболитов витамина D (кальцидиол, альфакальцидиол и кальцитриол) в качестве средства первой линии у больных со сниженной минеральной плотностью костной ткани. В случае назначения эти лекарственных средств показано регулярное измерение содержания уровней кальция в крови и моче (кальциемия, кальциурия - побочное действие этой группы лекарственных средств).

Степень доказанности: B.

Класс III:

1. Препараты кальцитонина в качестве средства для профилактики остеопороза не показаны больным после трансплантации сердца.

Степень доказанности: B.

Репродуктивное здоровье после трансплантации сердца.

Беременность.

Рекомендации по беременности у больных после трансплантации сердца.

Класс I:

1. Для ведения и наблюдения беременности у больных, перенесших трансплантацию сердца, используется мультидисциплинарный подход с привлечением врачей-специалистов: гинекологов, акушеров, неонатологов, кардиологов, трансплантологов, психологов и генетиков;

Степень доказанности: C.

2. Тактика ведения беременности и разрешения родов разрабатывается с учетом индивидуальных особенностей матери и состояния трансплантированного органа. Госпитализация и родоразрешение производится в центре трансплантологии;

Степень доказанности: C.

3. При планировании беременности учитываются индивидуальные факторы: риск отторжения трансплантата, риск развития инфекционных осложнений, особенности назначаемых лекарственных средств, которые могут обладать токсическим или тератогенным действием, а также особенности пересаженного органа. При выявлении риска неблагоприятного исхода или осложнения предстоящей беременности, ее следует предотвратить;

Степень доказанности: C.

4. Беременность не следует планировать в течение 1-го года после трансплантации сердца в связи с повышенным риском отторжения трансплантата;

Степень доказанности: C.

5. У потенциальной матери, планирующей беременность, план обследования должен включать электрокардиографическое, эхокардиографическое и коронароангиографическое (если не было выполнено в предыдущие месяцев) исследования, а в случае клинических показаний - эндомиокардиальную биопсию;

Степень доказанности: C.

6. У беременных реципиенток пересаженного сердца следует осуществлять регулярный мониторинг функции печени и почек, измерение уровней артериального давления, посевы мочи, а также необходимые диагностические мероприятия для выявления ранних признаков преэклампсии и гестационного диабета;

Степень доказанности: C.

7. Прием лекарственных препаратов ингибиторов кальциневрина и кортикостероидов беременным реципиенткам должен быть продолжен, препараты микофенолата мофетила следует отменить;

Степень доказанности: C.

8. В течение беременности должен проводиться тщательный мониторинг уровней ингибиторов кальциневрина в крови в связи с высокой вариабельности фармакодинамики этих лекарственных средств на фоне обусловленных беременностью изменений объема плазмы крови и интерстициальной жидкости, а также функции печени и почек;

Степень доказанности: C.

9. Частые обследования для выявления возможного отторжения трансплантата у беременных необходимы. При этом следует избегать проведения эндомиокардиальной биопсии под рентгеновским контролем. При проведении эндомиокардиальной биопсии предпочтение отдается ультразвуковому контролю, при необходимости рентгеновского контроля необходимо тщательное экранирование всех участков тела для защиты плода от рентгеновского облучения.

Степень доказанности: C.

Класс IIb:

1. Данные о безопасности азатиоприна у беременных в качестве альтернативы микофенолата мофетилу противоречивые. При назначении как микофенолата мофетила, так и азатиоприна следует учитывать как риск отторжения трансплантата у матери, так и неблагоприятное воздействие этих лекарственных средств на плод.

Степень доказанности: C.

Класс III:

1. Грудное вскармливание младенцев не показано в связи с тем, что безопасность применяемых препаратов не изучена.

Степень доказанности: C.

Рекомендации по контрацепции у больных после трансплантации сердца.

Класс I:

1. Комбинированные гормональные контрацептивы назначаются после оценки факторов риска возможных тромботических осложнений (тромбоэмболии в анамнезе или у близких родственников);

Степень доказанности: C.

2. Мониторирование концентрации препаратов иммуносупрессивной терапии в крови необходимо у больных, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию в связи с тем, что комбинированные пероральные контрацептивы оказывают ингибирующее действие на CYP3A4;

Степень доказанности: C.

3. Барьерные методы контрацепции не обеспечивают адекватного уровня предохранения от нежелательной беременности. Вместе с тем, они рекомендованы всем больным после пересадки сердца, ведущих активную сексуальную жизнь как средство профилактики заражения инфекциями, передающимися половым путем.

Степень доказанности: C.

Класс IIb:

1. Внутриматочные средства контрацепции не рекомендованы для использования у больных после трансплантации сердца, особенно у нерожавших женщин в связи с возможным риском воспалительных и инфекционных осложнений и бесплодия.

Степень доказанности: C.

Класс III:

1. Использование депонированной формы медроксипрогестерона ацетата может сопровождаться уменьшением минеральной плотности костной ткани, и в связи с этим, не рекомендуется у больных после трансплантации сердца;

Степень доказанности: C.

2. Пероральные гормональные контрацептивы противопоказаны больным после трансплантации сердца с артериальной гипертонией, БКАПС, эстроген-зависимыми опухолями или заболеваниями печени.

Степень доказанности: C.

Рекомендации по профилактике и лечению болезней, передающихся половым путем.

Класс I:

1. Врачи, наблюдающие больных после трансплантации сердца, должны обладать полной информацией о сексуальной жизни больных и, в том числе, перенесенных половых инфекциях;

Степень доказанности: C.

2. У взрослых больных после трансплантации сердца, ведущих активную половую жизнь и имеющие нескольких сексуальных партнеров следует регулярно проводить исследование на наличие инфекций, передающихся половым путем, включающее аногенитальное исследование с целью выявления кондилом, моллюсков, или признаков заболевания вирусом простого герпеса;

Степень доказанности: C.

3. При выявлении типичных урогенитальных симптомов болезней, передающихся половым путем, следует начинать эмпирическую антимикробную терапию до получения результатов анализов;

Степень доказанности: C.

4. Вакцинирование при помощи квадривалентной вакцины против вируса папиломы человека может снизить риск заражения вирусом простого герпеса и генитальных кондилом. Женщинам показано введение всех трех доз вакцины до трансплантации сердца. Противопоказаний к назначению вакцины после трансплантации сердца нет, однако доказательств ее эффективности при таком введении получено не было.

Степень доказанности: C.

Рекомендации по лечению эректильной дисфункции у больных после трансплантации сердца.

Класс I:

1. Эректильная дисфункция после трансплантации сердца может быть вызвана ятрогенными причинами. У больных с эректильной дисфункцией целесообразно рассмотреть вопрос о замене лекарственных средств с учетом их эффективности и побочных действий;

Степень доказанности: C.

2. Ингибиторы фософодиэстеразы могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции у больных после трансплантации сердца. При этом, следует избегать сочетанного назначения ингибиторов фосфодиэстеразы с нитратами (потенцирование гипотензивного действия).

Степень доказанности: C.