3.3 Лечение первичного миелофиброза, постполицитемического, посттромбоцитемического миелофиброза

Для выбора метода терапии пациентов с ПМФ определяется цель терапии [28, 34]:

1) контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей выживаемости;

2) облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другой цитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации);

3) предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

- Рекомендуется проводить выбор метода лечения с учетом отнесения пациента в группу риска в соответствии с прогностическими шкалами (IPSS, DIPSS, DIPSS+, MIPSS, GPSS) (Приложение Г1); коморбидности; наличия совместимых по системе HLA доноров и возможности выполнения алло-ТГСК [34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Низкий и промежуточный-1 риск. Как правило, это пациенты с нормальным или незначительно сниженным уровнем гемоглобина, умеренным лейкоцитозом без бластемии, с умеренным фиброзом костного мозга. Применение агрессивных методов лечения у таких пациентов сопряжено с большим риском побочных эффектов, чем риски прогрессирования заболевания. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений часто оправдано только динамическое наблюдение. При выборе тактики лечения пациентов моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии в течение одного - двух лет от дебюта заболевания должна быть обсуждена возможность проведения алло-ТГСК. Терапию следует начинать при появлении симптомов, ограничивающих жизнедеятельность пациента: коррекция анемии эритропоэзстимулирующими препаратами, андрогенами; купирование симптомов опухолевой интоксикации глюкокортикостероидами. Быстро прогрессирующая симптоматическая спленомегалия (с угрозой разрыва), наличие конституциональных симптомов, неэффективность проводимой симптоматической терапии являются показаниями для проведения циторедуктивной терапии. В качестве патогенетических средств могут быть рекомендованы ингибиторы JAK2.

У пациентов низкой группы риска ингибиторы JAK2 показаны в случае прогрессирующей и/или симптомной спленомегалии без эффекта от терапии гидроксикарбамидом** и/или препаратами .

У пациентов промежуточной-1 группы риска ингибиторы JAK2 рекомендованы при наличии симптомов опухолевой интоксикации или прогрессирующей спленомегалии в качестве второй и последующей линия терапии, т.е. при резистентности или неэффективности стандартной циторедуктивной терапии (гидроксикарбамид**, ) в течение 3 - 6 месяцев.

Промежуточный-2 и высокий риск. Как правило, это пациенты с клинически значимой анемией, высоким лейкоцитозом со сдвигом до бластов, иногда с тромбоцитопенией, выраженным фиброзом костного мозга, нередко со специфическими для ПМФ поломками кариотипа. У данной категории пациентов в ближайшие годы может произойти бластная трансформация. При выборе тактики лечения пациентов моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии должна быть обсуждена возможность проведения алло-ТГСК. При невозможности проведения алло-ТГСК назначается циторедуктивная и симптоматическая терапия. Преимущественно используется лекарственная терапия с выбором препаратов в соответствии с клиническими проявлениями заболевания как с целью улучшения качества жизни, так и увеличения ее продолжительности. Назначение ингибиторов JAK2 показано в первой линии терапии при наличии симптоматической спленомегалии и/или конституциональных симптомов в сочетании со значительной спленомегалией. Для пациентов этих групп риска нет других альтернативных лекарственных средств для быстрого сокращения размеров селезенки и улучшения качества жизни.

- Рекомендуется проведение алло-ТГСК пациентам с ПМФ с промежуточным-2 или высоким риском по DIPSS (Приложение Г1, таблицы 3, 4) и DIPSS+ (Приложение Г1, таблица 5), без серьезных сопутствующих заболеваний, с удовлетворительным соматическим статусом (в постели пациент проводит меньше времени, может осуществлять весь уход за собой, но не может выполнять никакой рабочей деятельности, не требуется лечение в условиях стационара), при наличии HLA-идентичного родственного или неродственного донора [36].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Пациенты с низким и промежуточным-1 риском также являются потенциальными кандидатами для алло-ТГСК и должны при появлении первых признаков прогрессии заболевания направляться для решения вопроса о возможности проведения алло-ТГСК. Пациенты в фазе трансформации в ОМЛ также могут быть кандидатами для алло-ТГСК после проведения индукционной терапии по программе острых лейкозов.

- Рекомендуется проведение циторедуктивной терапии, терапии ингибиторами JAK2, а также возможно проведение спленэктомии перед проведением алло-ТГСК у пациентов со значительной спленомегалией с целью улучшения общей и бессобытийной выживаемости [36, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2+)

Комментарии: Влияние спленэктомии на исход алло-ТГСК в настоящий момент не вполне ясно и требует дополнительного изучения. Руксолитиниб** может рассматриваться как препарат выбора для пациентов, которые нуждаются в быстром сокращении размеров селезенки и/или купировании симптомов опухолевой интоксикации перед алло-ТГСК.

- Рекомендуется назначение цитостатической терапии пациентам с ПМФ группы промежуточного-2 и высокого риска с целью сдерживания пролиферации опухолевого клона, контроля показателей крови, профилактики осложнений [34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: предпочтительным является прием в подобранных с учетом индивидуальной переносимости дозах, позволяющих контролировать показатели крови. Препараты применяются, как правило, в качестве монохимиотерапии в низких дозах (Гидроксикарбамид** 10 - 30 мг/кг/сут; Меркаптопурин** 1 - 2 мг/кг/сут; Цитарабин** 10 - 20 мг/м2/сут 10 - 14 дней каждый месяц; Бусульфан** 0,5 - 4 мг/сут до суммарной дозы 200 мг).

- Рекомендуется лечение препаратами (рекомбинантного или пегилированного) как терапии первой линии у пациентов моложе 60 лет в случае, если заболевание протекает без массивной спленомегалии [38].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2+)

Комментарии: Эффективность препарата при значительной спленомегалии низкая. При БК эффективность терапии не доказана. Оптимальная доза не установлена, с учетом частых побочных эффектов и необходимости постоянной терапии лечение проводится в максимально переносимых дозах, обеспечивающих контроль показателей крови. Дозировка и режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости: 1,5 - 3 млн МЕ подкожно, через день, длительно.

- Рекомендуется применение эритропоэзстимулирующих агентов (дарбэпоэтин-альфа**, эпоэтин-альфа**, эпоэтин-бета**) с целью стимуляции эритропоэза для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях [39].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: более эффективно применение эритропоэзстимулирующих агентов при уровне эритропоэтина менее 125 МЕ/л, отсутствии трансфузионной зависимости и выраженной спленомегалии. Начальной дозой является 10 000 единиц три раза в неделю, доза удваивается до 20000 единиц через 1 месяц в случаях, когда ранний ответ не наблюдается. При недостаточном ответе доза может быть повышена в два раза. При отсутствии ответа лечение следует прекратить через 3 - 4 месяца. Вместе с тем, с учетом патогенеза заболевания общая эффективность введения эритропоэтинов составляет около 56% и длится в среднем около года.

- Рекомендуется терапия #даназолом пациентам с ПМФ с трансфузионно-зависимой анемией, при наличии симптомов опухолевой интоксикации [40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2+)

Комментарии: Пациентам с массой тела менее 80 кг назначается #даназол по 600 мг ежедневно, для пациентов с массой тела более 80 кг доза препарата составляет 800 мг. Оценка эффекта проводится после 6 месяцев терапии. При достижении ответа прием #даназола должен быть продолжен в дозе 400 мг в день в течение 6 месяцев с дальнейшим снижением дозы до минимальной, необходимой для поддержания ответа, но не менее 200 мг в день. Всем пациентам, получающим #даназол, биохимический анализ крови должен выполняться не реже раза в месяц, УЗИ печени каждые 6 - 12 месяцев, всем мужчинам должен проводиться контроль простатического специфического антигена (ПСА) как до начала лечения, так и на протяжении всего времени терапии. Лечение #даназолом и другими андрогенами обычно хорошо переносится. Побочные эффекты андрогенов: задержка жидкости, повышение либидо, гирсутизм, гепатотоксичность, риск развития опухолей печени. Противопоказаниями для назначения андрогенов являются повышение уровня ПСА и/или наличие в анамнезе рака предстательной железы.

- Рекомендуются ингибиторы JAK2 для терапии пациентам, отнесенным в группу низкого и промежуточного-1 риска (Приложение Г1, таблицы 3, 4, 5), с резистентностью к терапии гидроксикарбамидом**, другими цитостатиками или , а также пациентам из групп промежуточного-2 и высокого риска в качестве препарата первой линии терапии [28, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2+)

Комментарии: Рекомендуемая начальная доза руксолитиниба** составляет 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100 - 200 · 10⁹/л; и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов > 200 x 10⁹/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50 - 100 x 10⁹/л составляет 5 мг 2 раза в день внутрь, с последующей титрацией дозы, которую проводят с осторожностью. В случае отмены препарата развивается синдром "цитокиновой отдачи", выражающийся в быстром возврате симптомов интоксикации, вплоть до системной воспалительной реакции и спленомегалии. В связи с этим требуется постепенная отмена препарата, назначение глюкокортикостероидных гормонов в низких дозах.

- Рекомендуется хирургическое лечение (СЭ), коррекция проявлений портальной гипертензии) пациентам с прогрессирующим увеличением размеров селезенки с целью купирования компрессионного синдрома (абдоминальный дискомфорт, постоянное чувство тяжести, боль, признаки кишечной непроходимости), интоксикации, тяжелых гиперкатаболических симптомов (кахексия, глубокая анемия, рефрактерный гемолиз, тромбоцитопения, резистентную к традиционным методам терапии, обширные инфаркты селезенки с угрозой разрыва, внепеченочная портальная гипертензия с угрозой развития кровотечения из желудка и пищевода) [41 - 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2+)

Комментарии: В предоперационном периоде необходима оценка сердечно-сосудистых, печеночных, почечных, метаболических и гемостатических рисков. Лапароскопическая спленэктомия не рекомендуется при ПМФ из-за высокого риска кровотечений. После проведения СЭ у 3% пациентов развиваются осложнения, послеоперационная смертность составляет 9%. Важно отметить, что значительный послеоперационный тромбоцитоз наблюдается примерно у 20% пациентов и ведет к увеличению риска тромбоза. Именно по этой причине необходима нормализация количества тромбоцитов до и после СЭ. В постспленэктомическом периоде должна проводиться циторедуктивная терапия гидроксикарбамидом**, в случае резистентности к гидроксикарбамиду** - терапия #кладрибином (по 5 мг/м² 2-х часовая инфузия N 5, курс повторить через 28 дней) [44]. В послеоперационном периоде в течение недели целесообразен тщательный мониторинг уровня тромбоцитов и коагулограммы, также в течение месяца с целью профилактики назначаются гепарин натрий или непрямые антикоагулянты (варфарин**). Через неделю и 1 месяц после СЭ целесообразно выполнение УЗИ для исключения тромбозов абдоминальных вен. Отдаленные осложнения СЭ, такие как гепатомегалия, лейкоцитоз, бластная трансформация, являются следствием естественного прогрессирования болезни. Бластная трансформация после проведения СЭ проявляется у 10 - 15% пациентов с ПМФ. Последнее обстоятельство связано с отбором пациентов, а не истинным изменением в биологии болезни, поскольку нет никаких оснований полагать, что биология болезни, связанная с патологической пролиферацией клональных стволовых клеток, претерпевает изменения в результате СЭ. Пациентам с портальной гипертензией и варикозным расширением вен необходимо проводить исследования кровообращения в портальной системе в динамике. Поскольку портальная гипертензия, ассоциированная со спленомегалией, в постспленэктомическом периоде разрешается, в отличие от случаев вторичной внутрипеченочной обструкции, которые требуют системного портального шунтирования

- Рекомендуется лучевая терапия у пациентов с ПМФ в случае массивной симптоматической спленомегалии, с уровнем тромбоцитов > 50 x 10⁹/л, для которых хирургическое вмешательство противопоказано, с целью контроля очагов экстрамедуллярного кроветворения, которые могут возникать при длительном течении заболевания, в печени и селезенке, в позвоночнике с развитием компрессии спинного мозга, лимфоузлах, плевре с развитием гидроторакса, брюшине с развитием асцита, коже и других органах [45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2+)

Комментарии: эффективным является, как правило, применение малых доз (0,1 - 0,5 Гр, разделенных на 5 - 10 сеансов). Использование лучевой терапии на область печени и селезенки имеет кратковременный (3 - 6 месяцев) эффект и сопряжено с риском усугубления цитопений и, в основном, проводится пациентам, имеющим противопоказания к СЭ.

- Рекомендуется всем пациентам с ПМФ с анемией в случае дефицита железа назначение пероральных препаратов железа [28, 34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: дозировка препаратов устанавливается в рамках зарегистрированных показаний. Контроль клинического анализа крови и обмена железа при лечении целесообразно проводить ежемесячно. Критерием эффективности лечения является повышение уровня гемоглобина до нормы или более чем на 15 - 20 г/л от исходного уровня в течение месяца лечения. После нормализации уровня гемоглобина для восполнения запасов железа в организме прием его препаратов целесообразно продолжать около трех месяцев. В дальнейшем периодически 1 раз в 3 - 6 месяцев необходимо проводить контроль показателей ферростатуса.

- Рекомендуется парентеральное введение цианокобаламина** в случае дефицита витамина B12 у пациентов с ПМФ и анемией [28].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: По 100 - 200 мкг/сут через день, подкожно.

- Рекомендуется пациентам фолиевая кислота** при фолиеводефицитной анемии [28].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: ориентировочная доза составляет 1 мг в сутки 20 - 30 дней.

- Рекомендуется пациентам переливание эритроцитсодержащих сред при наличии анемического синдрома [34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: неотложность и объем трансфузии определяет степень недостаточности кровообращения, а не уровень гемоглобина. Введение эритроцитов проводится при наличии выраженных клинических признаков анемии, ориентировочно при снижении гемоглобина крови до 70 - 90 г/л. При дефицитных анемиях (железодефицитная, B₁₂-дефицитная) введение эритроцитов показано только при анемии тяжелой степени, у больных с тяжелой сопутствующей патологией. Целевой уровень гемоглобина при проведении гемокомпонентной терапии должен быть выше 70 г/л, а при наличии сердечно-сосудистой патологии более 90 г/л.

- Рекомендуется пациентам терапия препаратом деферазирокс** после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л), возможно проведение МРТ печени в T2 режиме [46].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: длительное использование трансфузий в терапии ПМФ в связи с отсутствием в организме активных механизмов выведения железа и ограниченной возможности его депонирования в печени, при количестве трансфузий более 20 - 25 доз приводит к развитию вторичного гемосидероза, характеризующегося интерстициальным накоплением железа в органах и тканях. Наиболее частые клинические проявления гемосидероза связаны с поражением сердца, печени, поджелудочной железы, сетчатки глаза. Рекомендуемая начальная суточная доза деферазирокса** составляет 20 мг/кг массы тела. Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитарной массы более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью уменьшения количества железа в организме, может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 30 мг/кг. Для пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно менее 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормальной концентрации железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг. Коррекцию дозы деферазирокса** следует проводить каждые 3 - 6 месяцев, основываясь на изменениях концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить "шагами"; "шаг" составляет 5 - 10 мг/кг. Управление корректирующих изменений дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). При неэффективности препарата в дозе 30 мг/кг (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне 2500 мкг/л), дозу следует увеличить до 40 мг/кг. Не рекомендуется применение дозы более 40 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. Пациентам при достижении целевой концентрации ферритина сыворотки (обычно от 500 мкг/л до 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (с "шагом" 5 - 10 мг/кг) снижение дозы препарата для того, чтобы обеспечить поддержание концентрации ферритина в сыворотке крови в этом целевом диапазоне. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения деферазироксом**.

- Рекомендуется пациентам переливание тромбоконцентрата при уровне тромбоцитов ниже 10 x 10⁹/л или тромбоцитопения с развитием геморрагического синдрома [28, 34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при наличии повышенного потребления тромбоцитов (фебрильная лихорадка, инфекции, наличие геморрагического синдрома) или вторичной коагулопатии из-за нарушения функции печени необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 20 x 10⁹/л. При наличии признаков ДВС-синдрома или кровотечении целевой уровень тромбоцитов, поддерживаемый с помощью трансфузий, должен быть более 50 x 10⁹/л.

- Рекомендуется применение глюкокортикоидов и иммуномодуляторов, а также их комбинации для терапии пациентов с ПМФ с выраженными симптомами интоксикации, что у значительной части пациентов приводит к уменьшению нарушений секреции цитокинов и улучшению общего состояния [47, 48].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: 10 мг/сут #леналидомида** (5 мг/сут, если исходное количество тромбоцитов < 100 x 10⁹/л) в дни с 1 по 21 28-дневного цикла в течение шести циклов в сочетании с преднизолоном** 30 мг/сут. перорально в течение цикла 1, 15 мг/сут в течение цикла 2 и 15 мг/сут через день в течение цикла 3.

- Рекомендуется пациентам с ПМФ при инфекционных осложнениях, возникших на фоне нейтропении, использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (филграстим)** 5 мкг/кг/сут, а также иммуноглобулина человека нормального** в дозах 0,2 - 0,5 г/кг 3 - 5 дней и проведение плазмафереза с целью дезинтоксикации и улучшения чувствительности к лекарственным препаратам [28, 34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: лейкопения и нейтропения, являющиеся иногда проявлениями заболевания, обусловливают повышение частоты возникновения инфекционных осложнений у пациентов с ПМФ. Определенный вклад в развитие иммунодефицита вносит и цитокиновый дисбаланс, являющийся одним из ключевых звеньев патогенеза. Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения ПМФ, также могут усугублять нейтропению. Инфекционные процессы у пациентов с ПМФ часто протекают атипично, так как повышение температуры, в том числе и фебрильное, может являться и симптомом опухолевой интоксикации.

- Рекомендуется проведение терапии, направленной на профилактику кровотечений пациентов с ПМФ с тромбоцитопенией [28].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: назначение препаратов аскорбиновой кислоты**, этамзилата**, исключение факторов риска - нормализация венозного давления (уменьшение портальной гипертензии с помощью бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, сосудистого шунтирования), профилактика поражения слизистых (увлажнение слизистой носа, секретолитики для профилактики язвообразования, местная терапия геморроидальных венозных узлов).

- Рекомендуется терапия аллопуринолом** при увеличении уровня мочевой кислоты у пациентов с ПМФ для нормализации обмена мочевой кислоты [28].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Предупредить проявление симптомов гиперурикемии может адекватная скорости лизиса опухоли гидратация с назначением гидрокарбонатных минеральных вод для предупреждения выпадения в осадок кристаллов мочевой кислоты в почках и назначение аллопуринола**. Дозировка аллопуринола** 100 мг/сут с коррекцией дозы в зависимости от уровня мочевой кислоты сыворотки крови.

- Рекомендуется назначение нестероидных противовоспалительных средств перорально и местно на область сустава в виде мазей и гелей у пациентов с ПМФ при развитии подагрической атаки [28].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств - 4)