1.2 Этиология и патогенез

1. Классическая форма заболевания обусловлена дефицитом метималонил-КоА мутазы (ген MUT) с полным (mut0) или частичным (mut-) отсутствием активности фермента. Кофактором данного фермента является витамин B12, поэтому дефекты метаболизма данного фермента также сопровождаются метилмалоновой ацидурией - изолированной или в сочетании с гомоцистинурией. Локализация гена MUT - 6p21. Формы метилмалоновой ацидурии, связанные с нарушениями метаболизма витамина B12, обусловлены мутациями генов MMAA, MMAB, кодирующих обмен аденозилкобаламина (cblA, cblB формы) или дефицитом метилмалонил-KoA эпимеразы (ген МЛокализация генов 4q31.1 - q31.2, 12q24, 2p13.3 соответственно. Крайне редко встречается форма метилмалоновой ацидурии, связанная с недостаточностью рецептора транскобаламина и мутацией гена CD320, который картирован на 19p13.2. Формы метилмалоновой ацидурии с гомоцистинурией обусловлены мутациями генов: LMBRD1 - cblF форма, MMADHC - cblD форма и MMACHC-cblC форма. Тип наследования при всех генетических вариантах - аутосомно-рецессивный. Также описаны формы ММА, обусловленные истощением митохондриальной ДНК и связанные с мутациями генов SUCLA2, SUCLG1. Данные заболевания относятся к группе митохондриальных энцефалопатий и тактика их лечения отличается от терапии других форм метилмалоновой ацидурии [3, 4].

Патогенез заболевания связан с накоплением производных метилмалоновой и пропионовой кислот вследствие блокирования обмена на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры. Накопление органических кислот (пропионовой, метилмалоновой, метиллимонной и др.) ведет к тяжелому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит. Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при метилмалоновой ацидемии, представлена в приложении Г1.