3.2 Лечение пациентов с впервые диагностированной МВ

Так как опухолевые клетки МВ экспрессируют CD20, наиболее широко используемым препаратом для лечения МВ является ритуксимаб**, как в монотерапии, так и в комбинациях. Общая эффективность лечения пациентов с первые диагностированной МВ составляет от 20 до 50%, медиана продолжительности ответа на лечение от 8 до 27 мес. Противоопухолевый эффект при лечении ритуксимабом** наступает в среднем спустя 3 мес. после начала терапии. После начала терапии ритуксимабом** у 40 - 50% пациентов отмечается внезапное транзиторное повышение уровня моноклонального IgM, которое может сопровождаться синдромом гипервязкости, нарастанием полинейропатии, связанной с секрецией IgM, криоглобулинемии. Для снижения уровня моноклонального IgM используют плазмаферез. Сеансы плазмафереза для профилактики развития синдрома гипервязкости необходимо проводить у пациентов с уровнем моноклонального IgM >= 50 г/л перед ведением ритуксимаба**.

В исследовании II фазы была оценена эффективность бортезомиба** в монорежиме у пациентов как с впервые диагностированной МВ, так и у ранее получавших специфическую терапию. Лечение бортезомибом** проводилось в стандартном режиме до прогрессирования болезни или достижения наилучшего ответа с последующим проведением 2 курсов лечения. Общая эффективность лечения составила 26%, но при этом отмечено развитие сенсорной полинейропатии в 74% случаев.

Комбинация ритуксимаба** с кортикостероидами** и бортезомибом** исследована у пациентов с активной МВ (схема BDR). Противоопухолевый эффект был получен 96% случаев, при этом 22% пациентов достигли ПР. При медиане наблюдения 2 года, у 80% пациентов остаются в ремиссии. Среди нежелательных явлений наиболее частым была полинейропатия, у 30% - 3 степени. Транзиторное повышение моноклонального IgM отмечено только у 2 пациентов (9%). Таким образом, применение схемы BDR может снизить риск повышения уровня моноклонального IgM в процессе лечения.

Сочетание ритуксимаба** с бортезомибом** (схема BR) у пациентов с впервые диагностированной МВ также высоко эффективно. Противоопухолевый эффект, как было показано в исследовании II фазы, составил 88%, у 65% пациентов получены ПР или ЧР. При медиане наблюдения 14 мес. медианы ВБП и ВДП не достигнуты. Полинейропатии 3 - 4 степени не отмечено, вероятно, из-за назначения бортезомиба** 1 раз в неделю. Транзиторное повышение моноклонального IgM отмечено у 31% пациентов после 1 и 4 курсов лечения (после ритуксимаба**).

Таким образом, для лечения пациентов с впервые диагностированной МВ могут быть рекомендованы программы с включением бортезомиба**: BDR, BR, а у пациентов с непереносимостью ритуксимаба** - сочетание бортезомиба** с дексаметазоном**.

Терапия первичных пациентов МВ также может быть начата с программ, сочетающих циклофосфамид**, ритуксимаб** и кортикостероиды** (RDC, R-CHOP, R-CP). Противоопухолевый эффект у пациентов, получающих режим RDC, достигается у 83% пациентов, у 7% пациентов может быть получена ПР. Двухлетняя ВБП составляет 67%. Переносимость лечения удовлетворительная: у 9% пациентов развивается нейтропения 3 - 4 степени, приблизительно в 20% случаях диагностируются нежелательные явления, связанные с ритуксимабом**.

Включение винкристина** в программы, содержащие циклофосфамид**, сопровождается увеличением риска полинейропатии при МВ. В ретроспективном исследовании проведена оценка эффективности лечения активной МВ по трех схемам: R-CHOP, R-CVP и R-CP. Существенной разницы между группами по общей эффективности не выявлено: противоопухолевый эффект был получен у 96% пациентов при лечении по схеме R-CHOP, по схеме R-CVP - у 88% пациентов и по схеме R-CP - у 95% пациентов. Нежелательные явления, связанные с лечением, включая винкристиновую нейропатию, фебрильную нейтропению, а также необходимость госпитализации были значительно выше при лечении по схемам R-CHOP, R-CVP, чем при использовании программы R-CP.

Аналоги нуклеозидов (кладрибин** и флударабин**) в монорежиме или в сочетании с ритуксимабом** и/или циклофосфамидом** также эффективны у пациентов с впервые диагностированной МВ. Общая эффективность кладрибина** и флударабина** составляет от 40 до 100%. Использование этих препаратов при МВ улучшает и выживаемость. Однако длительная терапия аналогами нуклеозидов обычно сопровождается миелосупрессией, иммуносупрессией с развитием инфекционных осложнений. Кроме того, имеются сообщения, указывающие на увеличение риска трансформации МВ в агрессивные лимфомы, и увеличение развития вторичного острого миелобластного лейкоза и миелодисплазии. Поэтому использование аналогов нуклеозидов следует ограничить.

Алкилирующие препараты в качестве терапии 1 линии в монорежиме или в сочетании с кортикостероидами применяется в основном у пожилых пациентов. В исследовании по сравнению длительного приема хлорамбуцила** по 0,1 мг/кг и курсового лечения по 0,3 мг/кг в течение 7 дней каждые 6 недель существенной разницы в эффективности лечения не выявлено. При длительном лечении хлорамбуцилом** общая эффективность лечения составила 79%, при курсовом - 68%, медиана ОВ - 5,4 года. Лечение хлорамбуцилом** проводят не менее 6 месяцев, так как противоопухолевый эффект наступает медленно. После достижения плато терапию следует остановить.

В последние годы для лечения пациентов с впервые диагностированной МВ стали использовать противоопухолевый препарат бендамустин**, сочетающий свойства алкилирующего соединения и пуринового аналога. В рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности лечения пациентов с впервые диагностированными индолентными НХЛ по схемам R-B (ритуксимаб**, бендамустин**) и R-CHOP**. Среди них был 41 пациент с МВ или лимфоплазмоцитарной лимфомой. Общая эффективность лечения по схеме RB и длительность сохранения противоопухолевого ответа были подобны результатам использования схемы R-CHOP. При лечении по схеме R-B отмечена низкая частота нейтропении 3 и 4 степени, инфекционных осложнений и алопеции. При медиане наблюдения 45 мес. ВБП была достоверно выше у пациентов, получавших R-B (69,5 мес. Против 31,2 мес). Эти данные позволяют думать, что режим R-B может быть предпочтительнее R-CHOP в первой линии лечения МВ.

- Рекомендуются программы, включающие ритуксимаб**. [14, 15, 17, 18, 20, 26].

Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1A

Комментарии: начало лечения с программ терапии, включающих препарат ритуксимаб**, относится к рекомендациям IV-го Международного рабочего совещания по МВ для лечения пациентов с впервые диагностированной болезнью в большинстве случаев [14, 15, 17, 18, 20, 26].

- Рекомендуются программы с включением циклофосфамида** (R-CHOP, RDC). [18].