2. Допустимые методы анализа данных

15. Двумя основными категориями математических подходов к моделированию IVIVC являются одно- и двухэтапные методы. Двухэтапный метод основан на деконволюции. К одноэтапным методам относятся метод, основанный на конволюции, и метод, основанный на дифференциальных уравнениях и использовании ФКОФ-моделей.

16. Методы, основанные на деконволюции, включают 2 этапа анализа данных и могут использоваться в качестве основного метода анализа IVIVC или в целях поискового анализа, предваряя одноэтапный метод (методы). На первом этапе осуществляется деконволюция с целью оценки динамики абсорбции in vivo. Вместо камерных моделей предпочтительно использовать такие некамерные модели, как модель Вагнера-Нельсона или Лу-Ригельмана. Методики выполнения деконволюции включены в состав программного обеспечения для выполнения фармакокинетического анализа. Как правило, они включают в себя подгонку кривой для функции ответа единичного импульса к данным лекарственной формы референтного лекарственного препарата для каждого субъекта с последующей деконволюцией данных, полученных у отдельного субъекта, для каждого лекарственного препарата с модифицированным высвобождением с целью получения скорости поступления (абсорбции) in vivo (r(t)), согласно следующей функциональной зависимости:

где:

C - плазменная концентрация;

- ответ на единичный импульс (то есть профиль плазменной концентрации, формирующийся после мгновенной абсорбции единичной дозы действующего вещества);

* - оператор конволюции.

17. На втором этапе устанавливают зависимость между накопленной абсорбцией in vivo и высвобождением действующего вещества in vitro. В соответствии с общепринятыми в математическом моделировании рекомендациями, необходимо стремиться к экономии и использовать простейшую модель для описания данных. Обычно используют модели с увеличивающейся сложностью, начиная с линейных зависимостей и далее усложняя их при необходимости с учетом биологической правдоподобности. Несмотря на стремление получить линейную зависимость между абсорбцией in vivo и высвобождением in vitro, она не является обязательной. К тому же имеется множество физиологических и физико-химических факторов, которые делают ее маловероятной. При наличии обоснования, основанного учете состава лекарственного препарата, физико-химических, фармакокинетических и физиологических факторов, контролирующих высвобождение действующего вещества in vitro и in vivo, допускается для всех лекарственных препаратов использовать любой вид зависимости для описания IVIVC, включая сигмовидную зависимость по модели Хилла, а также использовать параметры и подходы к масштабированию времени и временных сдвигов, учитывающие неполноту абсорбции (например, вводить время отсечения абсорбции для лекарственных препаратов для приема внутрь). Различные диапазоны времени для каждого препарата указывают на отсутствие единой зависимости IVIVC для препаратов. Методы, основанные на деконволюции, особенно полезны при поисковом анализе данных в процессе построения модели, поскольку они дают графическое представление (накопленное количество, абсорбированное in vivo, в сравнении с накопленным количеством, высвобожденным in vitro, и графики Леви: время абсорбции определенной части дозы in vivo в сравнении со временем высвобождения определенной части дозы in vitro). Это представление можно использовать для выявления подходящих моделей для зависимости IVIVC и получения необходимых исходных оценок параметров, необходимых для одноэтапных методов моделирования.

18. Методы, основанные на дифференциальном уравнении, конволюции, а также на ФКОФ-моделях, рассматриваются в качестве одноэтапных, поскольку моделирование включает в себя использование полученных данных напрямую без преобразований (то есть без деконволюции). Одноэтапные подходы дают ряд преимуществ по сравнению с методами, основанными на деконволюции, поскольку модель напрямую прогнозирует профиль "плазменная концентрация - время"; моделирование сосредоточено на способности прогнозировать измеримое количество, а не косвенно рассчитанное количество, такое как накопленное абсорбированное количество. Кроме того, эти результаты легче поддаются интерпретации с позиций влияния высвобождения in vitro на стандартные параметры биоэквивалентности. Камерный подход допускает нелинейную (например, описываемую моделью Михаэлиса-Ментен) фармакокинетику, тогда как метод, основанный на конволюции, предполагает лишь линейную кинетику. Несмотря на то, что методы, основанные на конволюции и дифференциальном уравнении, являются одноэтапными, они различаются по форме зависимости между высвобождением in vitro и плазменной концентрацией действующего вещества. При подходе, основанном на конволюции, используется интегральное преобразование зависимости между концентрацией препарата с модифицированным высвобождением (C(t)), заданной скоростью поступления (абсорбции) in vivo (r(t)), и ответом единичного импульса , приведенное в пункте 16 настоящих Указаний:

При использовании подхода, основанном на использовании дифференциальных уравнений, используется традиционная камерная модель описания фармакокинетики действующего вещества, которая также включает в себя функцию описывающую его поступление в организм.

В обоих случаях уравнение IVIVC определяет зависимость между высвобождением действующего вещества in vitro (r_dis(t)) и ее абсорбцией in vivo (r(t)). В простейшем случае зависимости процесс растворения действующего вещества полностью характеризует скорость его абсорбции:

r(t) = r_dis(t)

При описании IVIVC допускается использовать различные более сложные функции, учитывающие латентные периоды абсорбции, различие в сроках растворения in vivo и абсорбции in vivo, а также изменение проникающей способности в различных отделах желудочно-кишечного тракта. Например, следующее уравнение включает в себя такие переменные как, латентный период (t₀), фактор масштабирования (S₁), фактор масштабирования (S_r), учитывающий неполную абсорбцию и использование различных единиц для описания растворения in vitro и абсорбции in vivo:

r(t) = S_r · r_dis (t₀ + S₁ · t)

В подходе, основанном на использовании дифференциального уравнения, используется традиционная камерная модель фармакокинетики действующего вещества, которая также включает функцию поступления. В качестве альтернативы можно использовать ФКОФ-модель. Эта модель должна описывать механизм действия действующего вещества и располагать экспериментальными данными для надлежащего описания фаз абсорбции, метаболизма, распределения и элиминации исследуемого действующего вещества. Подобно методу конволюции, основанному на использовании дифференциального уравнения, с использованием ФКОФ-модели в качестве поступления используется профиль высвобождения in vitro, позволяющий получить плазменный профиль, который отражает функциональные характеристики препарата in vivo согласно следующей формуле:

При использовании двухэтапного подхода средний профиль абсорбции получают после усреднения профилей абсорбции отдельных субъектов (то есть по результатам индивидуальной деконволюции), а не деконволюции усредненного профиля "концентрация - время". Если только данные растворения in vitro не являются явно вариабельными, использование среднего растворения в норме оказывает небольшое влияние на результат анализа данных и рассматривается в качестве приемлемой практики.