1. Общие положения

81. В отношении лекарственных форм для приема внутрь рекомендуется проводить исследования их биоэквивалентности путем сравнения 2 аналогичных лекарственных форм (исследуемой и референтной). Воспроизведенный лекарственный препарат с модифицированным высвобождением необходимо сравнить с референтным лекарственным препаратом с модифицированным высвобождением, или с дозировкой референтного лекарственного препарата в лекарственной форме с обычным высвобождением, являющейся расширением линейки дозировок, для которой заявляется биоэквивалентность. Общие указания по разработке программы, проведению, оценке и отчетности об исследованиях биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов, приведенные в основном тексте Правил проведения исследований биоэквивалентности, также применимы к исследованиям биоэквивалентности лекарственных форм с модифицированным высвобождением. Специфические аспекты для лекарственных форм с модифицированным высвобождением, приведены в настоящем разделе.

82. Если 2 препарата в одинаковой лекарственной форме различаются по вспомогательным веществам или механизму, контролирующему высвобождение, их можно признать воспроизведенными, если они биоэквивалентны in vivo после однократного приема натощак и после приема пищи, а также, при необходимости, после многократного введения.

83. В случае если соблюдены критерии биовейвера для дополнительных дозировок лекарственного препарата с модифицированным высвобождением и подтверждение биоэквивалентности проводится только для одной дозировки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, необходимо выполнить следующий объем исследований:

а) если фармакокинетика референтного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением является линейной, для самой высокой дозировки воспроизведенного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением необходимо выполнить исследования с однократным и многократным дозированием;

б) если фармакокинетика референтного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением нелинейная - исследования необходимо проводить с дозировкой, обеспечивающей наибольшую чувствительность метода. Выбор для исследования меньшей дозировки лекарственного препарата может быть обоснован в целях обеспечения безопасности применения лекарственного препарата.

84. Как правило, исследования воспроизведенного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением проводятся с участием здоровых добровольцев. Если для какой-либо из дозировок воспроизведенного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением невозможно провести исследования с участием здоровых добровольцев в связи с небезопасностью таких исследований, их выполняют с участием пациентов. При этом предпочтительно провести исследования как с однократным, так и многократным дозированием лекарственного препарата в соответствии с приведенными ниже указаниями. Если проведение исследований с участием пациентов неприемлемо, то такие исследования могут быть заменены исследованиями с многократным дозированием лекарственного препарата с модифицированным высвобождением у здоровых добровольцев.

85. Если для лекарственного препарата с модифицированным высвобождением выполняются критерии выбора крайних вариантов, для подтверждения биоэквивалентности для 2 дозировок воспроизведенного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, выбранных в качестве крайних вариантов, необходимо:

провести исследование наибольшей дозировки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением с участием пациентов и исследование наименьшей дозировки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением - с участием здоровых добровольцев;

выполнить оценку профилей растворения сравниваемых дозировок лекарственного препарата с модифицированным высвобождением и линейности их фармакокинетических параметров и определить наиболее чувствительную дозировку лекарственного препарата согласно подразделу 7 раздела III Правил проведения исследования биоэквивалентности.

86. Различия, обнаруженные в рамках исследований лекарственных препаратов, обусловленные взаимодействием лекарственных препаратов с пищей, указывают на различия между этими лекарственными препаратами не позволяющие считать исследуемый лекарственный препарат воспроизведенным по отношению к референтному лекарственному препарату. Если биоэквивалентность лекарственных препаратов подтверждена при его применении в соответствии с условиями, указанными в общей характеристике лекарственного препарата, которые позволяют уменьшить влияние пищи на биофармацевтические свойства лекарственного препарата, но эту биоэквивалентность лекарственных препаратов нельзя подтвердить в условиях приема отличных от условий, указанных в общей характеристике лекарственного препарата, то исследуемый лекарственный препарат не соответствует требованиям, предъявляемым к воспроизведенному лекарственному препарату, но может быть допущен к регистрации в качестве гибридного лекарственного препарата.

При наличии в программе фармацевтической разработки лекарственного препарата и регистрационном досье лекарственного препарата научного обоснования отказа от проведения части исследований, основанного на данных по оценке влияния различий в составе вспомогательных веществ на биофармацевтические свойства лекарственной формы лекарственного препарата допускается:

не проводить исследования с многократным дозированием;

использовать альтернативные подходы к определению диапазона исследуемых дозировок лекарственного препарата;

использовать альтернативный подход к оценке пропорциональности состава разных дозировок по отношению друг к другу при применении метода выбора крайних вариантов для исследований лекарственного препарата с модифицированным высвобождением.

При обосновании представленных аргументов заявителю необходимо привести ссылки на положения актов Комиссии, регулирующих вопросы разработки воспроизведенных лекарственных препаратов. Уполномоченные органы (экспертные организации) государств-членов должны выполнять оценку представленных в регистрационном досье лекарственного препарата обоснований с учетом вида лекарственной формы, ее состава и иных факторов, влияющих на биофармацевтические свойства, безопасность, качество и эффективность таких лекарственных препаратов.