Фаза провокации

8. После фазы покоя пластыри наносятся на 48 часов на новые участки кожи в пределах ранее определенных границ.

9. В дополнение к кожной оценке через 0,5 и 24 часа после удаления пластыря субъекты, принимающие участие в фазе провокации, возвращаются на обследование на 40-й и 41-й дни для дополнительной оценки кожной реакции через 48 и 72 часа после удаления последнего пластыря.

10. В целях минимизации влияния межиндивидуальной вариабельности каждый субъект исследования получает все 3 сравниваемых пластыря одновременно. Кроме того, с целью контроля возможности взаимодействия "препарат - участок нанесения" (которая является маловероятной) все 3 пластыря в случайном порядке наносят на 3 участка кожи так, чтобы каждый пластырь применялся на том же участке кожи, что и раньше, приблизительно равное число раз (если считать применения у всех участников исследования).

11. Реакции кожи необходимо оценить у всех субъектов исследования группы 1 и группы 2. Участки нанесения пластыря у субъектов обеих групп оцениваются на предмет раздражения кожи спустя 30 минут после удаления пластыря (балл по шкале оценки кожного ответа и балл по шкале оценки сенсибилизации и аллергических реакций). В фазу индукции (накопления) раздражения новые пластыри наносят через 1 час после удаления предыдущего.

12. В целях оценки контактной сенсибилизации в фазу провокации исследуемый пластырь, пластырь сравнения и пластырь-плацебо наносят одновременно на 48 часов на участки кожи субъектов обеих групп, на которые пластырь ранее не наносился. Реакция кожи на этих участках оценивается через 0,5; 24; 48 и 72 часов после удаления пластыря.

13. Кожные реакции проверяют и ранжируют, используя шкалы оценки баллов, приведенные в таблице 1 (шкала оценки кожного ответа) и таблице 2 (шкала оценки сенсибилизации и аллергических реакций). Разрешается в качестве возможных альтернативных вариантов оценки использовать иные шкалы оценки, описанные в научной медицинской литературе, при этом требуется обосновать выбор такой шкалы оценки в программе клинического исследования.

14. Каждое место нанесения получает отдельный балл по шкалам оценки кожного ответа и оценки сенсибилизации и аллергических реакций, которые суммируются в баллы для комбинированной оценки реакции кожи. Для оценки балла каждого вида реакции кожи необходимо, чтобы по меньшей мере на 25% площади участка кожи на который наносился пластырь, отмечалась реакция кожи. В ходе фазы провокации (оценка контактной сенсибилизации) положительным ответом признается лишь балл комбинированной оценки реакции кожи, превышающий 2.

Таблица 1

Баллы по шкале оценки кожного ответа

Таблица 2

Баллы по шкале оценки сенсибилизации

и аллергических реакций

15. "Выраженной" реакцией на исследуемый препарат является балл по шкале оценки кожного ответа, равный 3 - 6, или сумма любого балла по шкале оценки кожного ответа и балла по шкале оценки сенсибилизации и аллергических реакций, равная 3 или более.

Таблица 3

Комбинированная оценка по баллам шкалы оценки кожного

ответа и баллам шкалы оценки сенсибилизации и аллергических

реакций исследуемого трансдермального лекарственного

препарата, референтного трансдермального лекарственного

препарата и препарата-плацебо

16. При проведении основного анализа сравнивают средний балл раздражения (средний по всем наблюдениям балл кожного ответа) и общее накопленное раздражение в баллах (сумма баллов кожного ответа во всех наблюдениях) исследуемого препарата и референтного препарата. Для получения положительной оценки соотношения "польза - риск" такого препарата проводят заранее спланированный статистический анализ, основанный на проверке статистической гипотезы не меньшей эффективности. Для сравнения баллов раздражения между препаратами используется метод 2 односторонних t-тестов. Для каждого параметра наименьшее среднее квадратическое отклонение по каждому препарату получают из модели дисперсионного анализа, в котором субъект и исследуемый препарат выступают в качестве фиксированных переменных. Необходимо рассчитать отношение наименьшего среднего квадратического отклонения исследуемого препарата к референтному препарату вместе с 90% доверительным интервалом. Если 90% доверительный интервал полностью укладывается в интервал 0,8000 - 1,2500, делают вывод об эквивалентности 2 препаратов.

17. Оценка контактной сенсибилизации проводится в фазу провокации при балле кожного ответа равном или больше 2. Эти данные не требуется подвергать статистическому анализу.

18. Приведенный в настоящем приложении дизайн исследования используется для изучения отдельных вопросов эквивалентности воспроизведенных трансдермальных лекарственных препаратов (например, оценки эквивалентности определенных характеристик промышленной рецептуры и производственного процесса, различий в составе воспроизведенных трансдермальных лекарственных препаратов по сравнению с референтными, оценки эквивалентности планируемых интервалов дозирования трансдермальных лекарственных препаратов).

Исследования, проводимые для оценки сенсибилизации, предусматривающие многократное нанесение пластыря человеку в качестве субъекта исследования, необходимо проводить только в исключительных случаях, поскольку субъекты исследования могут подвергнуться ненужной сенсибилизации, а размер выборки может не включать чувствительных субъектов (то есть людей, организм которых способен обеспечить надлежащую реакцию).