Вопросы вариабельности

136. Условия исследования должны быть стандартизованы, чтобы минимизировать вариабельность всех влияющих факторов, за исключением вариабельности, связанной с исследуемыми лекарственными препаратами. Следует проводить пилотные исследования, чтобы выработать и оптимизировать процедуры исследования.

137. В исследованиях с применением однократной дозы нанесение лекарственного препарата является значимым источником вариабельности. Процедура нанесения дозы (и процедура отбора проб при взятии образцов рогового слоя (соскоб липкой лентой)) должна соответствовать следующим требованиям:

а) быть удобной в выполнении;

б) быть подробно описана в процедурах исследования;

в) соответствовать процедуре применения лекарственного препарата указанной в общей характеристике препарата сравнения;

г) тщательно контролироваться (например, с помощью использования трафаретов для нанесения или привлечения к процедуре одного или нескольких медицинских работников, прошедших специальную тренировку);

г) быть валидирована;

д) позволять однозначно определять фактически нанесенную дозу лекарственного препарата.

138. Длительность исследования должна быть достаточной, чтобы позволить количественно наблюдать диффузию, но оптимально ограниченной, для минимизации изменений в условиях исследования, которые могут возникать естественным образом, внося смещение в кинетические профили (например десквамация, утрата целостности кожи, обратная диффузия, случайные потери или перенос нанесенной дозы).

139. Поскольку методы изучения эквивалентности предусматривают несколько сложных для однотипного выполнения стадий, исследования должны проводиться опытными сотрудниками, прошедшими специальную подготовку, и выполняться в строгом соответствии с протоколом исследования и требованиями системы обеспечения качества исследовательского центра.

140. Исследования проникновения в кожу in vitro и взятия образцов рогового слоя (соскоб липкой лентой) должны включать в себя негативные контроли, которые не эквивалентны исследуемому лекарственному препарату и препарату сравнения.

141. Межиндивидуальную или междонорскую вариабельность кожи необходимо минимизировать при помощи перекрестного дизайна исследования.

142. При проведении исследований проникновения в кожу in vitro и взятия образцов рогового слоя (соскоб липкой лентой) исследуемый препарат, препарат сравнения и негативный контроль необходимо исследовать на одной и той же группе добровольцев или донорской коже.

143. В отношении лекарственных препаратов с низкой дозировкой и ограниченной диффузией очень низкие концентрации действующего вещества, ожидаемые в образцах, могут быть существенным источником вариабельности. Необходимо использовать чувствительные аналитические методики (например, хроматографию с тандемной масс-спектрометрией).

144. Аналитические методики должны быть валидированы в соответствии с приложением N 6 к Правилам.