4.3. Генотоксичность

Следует кратко описать все проведенные исследования.

Необходимо выполнить группировку проведенных тестов согласно уровню генотоксичности, то есть в соответствии с мутагенным действием (индукцией мутаций генов), хромосомными аберрациями (кластогенностью) in vitro, хромосомными аберрациями (кластогенностью) in vivo, первичным повреждением ДНК и другими генотоксическими эффектами.

Рекомендуется представить результаты исследований в табличном виде (как это указано в примере таблицы настоящего раздела приложения N 6 к Правилам регистрации) с добавлением комментариев в виде текста (при необходимости).

Если испытания in vitro не дали значимых результатов, достаточно привести только табличные данные.

В настоящем разделе необходимо рассмотреть вопрос пригодности видов животных, использованных в тестах in vivo, и системы, применяемой для изучения метаболизма (например, S9-фракция) в испытаниях in vitro, проводя их сравнение с путями метаболизма у человека.

Для тестов in vivo всегда следует указывать информацию об уровне экспозиции.

Вопросы, которые следует отразить при оценке испытаний на генотоксичность, включают в себя:

а) в случае испытаний in vitro:

какие использованы штаммы (клетки) и конечные точки;

выбор используемых концентраций;

стабильность в среде (контроль концентрации (продуктов распада));

метаболизирующая система;

положительный и отрицательный контроль;

продолжительность терапии (время отбора образцов);

критерии положительного ответа;

взаимосвязь концентрация - ответ;

воспроизводимость;

цитотоксичность (выживаемость) клеток;

б) в случае испытаний in vivo:

какие использованы штаммы (виды животных, модели);

количество и пол животных;

дозы и экспозиция;

экспозиция, установленная по токсичности или кинетическим параметрам;

различия в метаболизме между животными и человеком;

продолжительность терапии (время отбора образцов);

критерии, предлагаемые заявителем к оценке как положительный ответ;

зависимость доза - время - ответ.

Пример формулировки, которая может использоваться для краткого описания батареи тестов на генотоксичность:

"Исследование генотоксичности препарата <X> было проведено путем изучения генных мутаций у бактерий и в клетках млекопитающих, а также хромосомных аберраций in vitro и in vivo. Дополнительно были проведены тесты на первичное повреждение ДНК in vitro и образование опухолевых клеток".

Аспекты, которые следует проанализировать в данном разделе экспертного обзора:

положительные результаты тестов in vitro или in vivo;

описание механизма действия: мутагенный или кластогенный;

возможно ли использование подхода с определением пороговых значений и если такой подход возможен, то каковы пределы безопасного воздействия с учетом концентрации препарата в плазме (экспозиции у человека);

заключение по генотоксическому потенциалу.