3.1.1. Патогенетическая медикаментозная терапия

Существует несколько подходов к патогенетической терапии. Генозаместительная терапия, применяемая однократно, - препарат онасемноген абепарвовек. Механизм действия данного вида терапии основан на введении функциональной копии гена (трансгена), что приводит к замещению функции дефектного гена SMN1 и восстановлению продукции белка SMN. Применение модификаторов сплайсинга (генетической модификации) гена SMN2 увеличивает экспрессию полноразмерных функциональных белков [56 - 58].

Препарат на основе антисмыслового олигонуклеотида нусинерсен** (препарат вводится интратекально) был зарегистрирован для лечения всех типов СМА в США в декабре 2016 года, одобрен для применения в Европе в мае 2017 года, в Российской Федерации зарегистрирован с 2019 года [58, 59]. Препарат - малая молекула рисдиплам** (путь введения препарата - пероральный) был зарегистрирован в США в августе 2020 года и в России в декабре 2020 года. Препарат - онасемноген абепарвовек (препарат вводится внутривенно), представляющий собой не реплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, который использует капсид аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) для доставки стабильного, полностью функционального трансгена SMN1, был зарегистрирован в США в мае 2019 года, одобрен для применения в Европе в мае 2019 года, в Российской Федерации в декабре 2021 г. [101 - 104].

Прямого сравнения лекарственных препаратов не существует ввиду сложности набора групп сравнения. Решение о выборе препарата должно приниматься лечащим врачом-неврологом с учетом количества копий SMN2, исходного функционального статуса пациента, пути введения, кратности приема и данных фармакоэкономических исследований.

- Рекомендуется как можно раньше начинать патогенетическую терапию всем пациентам со СМА 5q после молекулярно-генетического подтверждения диагноза с целью достижения наилучшего терапевтического эффекта [60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: следует помнить, что у пациентов с тяжелыми симптомами заболевания (к которым относятся наличие ИВЛ, НИВЛ более 16 часов в сутки и отсутствие функции глотания в результате бульбарного синдрома, вялая тетраплегия) необратимая дегенерация двигательных нейронов и мышечной ткани, вероятно, является наиболее важным фактором отсутствия ожидаемой эффективности или восстановления фенотипа вне зависимости от количества произведенного белка SMN, наблюдаемого при применении любого варианта терапии.

- Рекомендуется применение препарата нусинерсен** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q с 2 и более копиями гена SMN2, клинически соответствующим СМА 1 типа, в качестве патогенетической терапии заболевания [61].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: применение препарата нусинерсен** было изучено у пациентов, соответствующих СМА 5q 1 типа, в возрасте от 1,7 до 6 месяцев при первом введении в исследовании ENDEAR; продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе [61].

- Рекомендуется применение препарата рисдиплам** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q с 2 и более копиями гена SMN2, клинически соответствующим СМА 1 типа в качестве патогенетической терапии заболевания [62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: применение препарата рисдиплам** было изучено у пациентов, соответствующих СМА 1 типа, в возрасте от 2,2 до 6,9 месяцев при включении в исследовании FIREFISH; продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе. Не показано применение препарата в возрасте младше 2 месяцев ввиду отсутствия данных об эффективности и безопасности препарата в этой возрастной группе [62].

- Рекомендуется применение препарата нусинерсен** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q, клинически соответствующим СМА 2 или 3 типа в качестве патогенетической терапии заболевания [63].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: применение препарата нусинерсен** изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 9 лет при первом введении в исследовании CHERISH; продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе [63]. Применение препарата нусинерсен** изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 15 лет при первом введении в исследовании CS2/12; продемонстрированы эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств - 3) [64].

Интратекальное введение нусинерсена** может сопровождаться нежелательными явлениями, связанными с проведением люмбальной пункции: повышение температуры тела, головная боль, боль в спине, рвота, постпункционный синдром.

Выполнение интратекальной пункции может быть затруднено при наличии тяжелой деформации позвоночника или установленной металлоконструкции. Тяжелый сколиоз и установленная металлоконструкция без окна для выполнения люмбальной пункции являются ограничениями к применению препарата нусинерсен**.

При необходимости возможно проведение магнитно-резонансной томографии позвоночника, компьютерной томографии позвоночника, рентгенографии позвоночника, ультразвукового исследования позвоночника, а также консультации врача-нейрохирурга, врача - анестезиолога-реаниматолога [122, 123, 124]

После введения нусинерсена** могут наблюдаться транзиторные изменения: тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови и нефротоксичность. При наличии клинических показаний, необходимо выполнять лабораторный мониторинг следующих показателей: количество тромбоцитов, показатели свертываемости крови, количественное определение белка в моче, исследование ликвора [63 - 64].

- Рекомендуется применение препарата рисдиплам** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q, клинически соответствующим СМА 2 или 3 типа в качестве патогенетической терапии заболевания [65].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: применение препарата рисдиплам** было изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 25 лет при скрининге в исследовании SUNFISH; продемонстрированы статистически достоверная эффективность по первичной конечной точке и достаточная безопасность препарата в этой возрастной группе. Исследование продемонстрировало достижение статистически значимых клинических улучшений за 12 месяцев терапии по шкалам MFM-32 и RULM [65].

Наиболее частыми побочными эффектами применения рисдиплама** могут быть инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии, гипертермия, запоры, назофарингит [65].

- Рекомендуется применение препарата онасемноген абепарвовек у пациентов: со СМА с биаллельной мутацией в гене SMN1 и клиническим диагнозом СМА 1-го типа или пациентов со СМА с биаллельной мутацией гена SMN1 и не более чем с тремя копиями гена SMN2 в качестве патогенетической терапии заболевания [138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: основными ограничениями к применению препарата является наличие антител к AAV9, также ограничениями к применению препарата могут являться заболевания печени, наличие ИВЛ, НИВЛ более 16 часов в сутки и отсутствие функции глотания в результате бульбарного синдрома, вялая тетраплегия. Имеет место та же закономерность, что наблюдается при введении других патогенетических препаратов: клиническая эффективность напрямую зависит от тяжести заболевания. При тяжелом функциональном статусе пациента и длительном течении заболевания введение препарата может не оказать должного эффекта. Препарат онасемноген абепарвовек, применяемый однократно, представляет собой нереплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, содержащий видоизмененную нуклеиновую кислоту с последовательностью гена SMN1. Трансген при попадании в ядро мотонейрона замещает потерянную из-за мутации функцию гена без встраивания в ДНК человека и восстанавливает продукцию белка SMN, который ответственен за сохранение и развитие мотонейронов [102 - 104]. Применение препарата онасемноген абепарвовек было изучено в завершенных клинических исследованиях START [104], STRIVE-EU [101] и STRIVE-US [106] у пациентов со СМА 1-го типа в возрасте до 9 мес. Продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что применение онасемногена абепарвовека в терапевтической дозе обеспечивает быстрое развитие терапевтического эффекта, нарастающего в динамике, увеличение выживаемости и улучшение двигательной функции по шкале CHOP-INTEND по сравнению с естественным течением заболевания. Тестирование на наличие антител к аденоассоциированному вирусу 9 серотипа (AAV9) должно быть проведено пациентам для подтверждения возможности осуществления генозаместительной терапии. Препарат вводится внутривенно капельно. Введение генозаместительной терапии должно выполняться в условиях стационара, имеющего или отделения реанимации, или отделения интенсивной терапии. Наиболее частыми побочными эффектами применения онасемноген абепарвовека являются повышение активности печеночных трансаминаз, гепатотоксичность, рвота и пирексия. За 24 часа до и после инфузии онасемноген абепарвовека необходима иммуномодуляция глюкокортикоида (#преднизолон** перорально из расчета 1 мг/кг/сут или эквивалентная доза другого глюкокортикоида) [101, 105 - 107].

- Не рекомендуется применение комбинированной терапии (назначение патогенетической терапии после генозаместительной терапии) или одновременное применение 2 препаратов патогенетической терапии с одинаковой точкой приложения - ген SMN2 (например, нусинерсен** и рисдиплам**), также не рекомендуется применение препаратов нусинерсен** и рисдиплам** на любой стадии СМА 5q пациентам с генетически подтвержденным диагнозом с 0 и 1 копией гена SMN2 в качестве патогенетической терапии заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: к комбинированной терапии также следует отнести назначение нусинерсена** или рисдиплама** после применения онасемноген абепарвовека с учетом того, что оказываемый эффект после однократной инфузии, предположительно, сохраняется в течение всей жизни пациента [101]. На данный момент не существует доказательств эффективности и безопасности комбинированной терапии пациентов со СМА по сравнению с монотерапией, в связи с чем комбинированная терапия не должна применяться в рутинной клинической практике [104]. В настоящее время отсутствуют результаты клинических исследований, систематических обзоров, в которых изучается корреляция между уровнем экспрессии белка SMN и выраженностью клинического эффекта [101, 104, 108].

- Рекомендуется применение препарата нусинерсен** на доклинической стадии СМА 5q пациентам с генетически подтвержденным диагнозом с 2 или 3 копиями гена SMN2 в качестве патогенетической терапии заболевания [66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется применение препарата онасемноген абепарвовек на доклинической стадии СМА 5q пациентам с генетически подтвержденным диагнозом с 2 или 3 копиями гена SMN2 в качестве патогенетической терапии заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: применение препарата онасемногена абепарвовека было изучено в исследовании SPR1NT у пациентов в возрасте <= 6 недель со СМА и наличием 2 или 3 копий гена SMN2 без клинических симптомов. Промежуточные результаты этого исследования свидетельствуют о потенциальных преимуществах раннего назначения препарата младенцам со СМА с досимптоматической стадией заболевания [109, 110].

- Рекомендуется в случае проведения неонатального скрининга и выявлении детей с 1 копией гена SMN2 назначение им онасемноген абепарвовека; в случае выявления детей с 2 или 3 копиями гена SMN2 назначение им онасемноген абепарвовека или нусинерсена** в качестве проведения патогенетической терапии заболевания [132, 133, 136].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется в случае проведения неонатального скрининга при выявлении детей с 4 или более копиями гена SMN2 пристальное наблюдение за возникновением симптомов у пациентов с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q и применение терапии после манифестации первых признаков заболевания в качестве проведения патогенетической терапии [67, 135].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: применение препарата онасемноген абепарвовека было изучено в исследовании SPR1NT у пациентов в возрасте <= 6 недель со СМА и наличием 2 или 3 копий гена SMN2 без клинических симптомов. Промежуточные результаты этого исследования свидетельствуют о потенциальных преимуществах раннего назначения препарата младенцам со СМА с досимптоматической стадией заболевания [109, 110]. Применение нусинерсена** изучалось в исследовании NURTURE у пациентов с генетически подтвержденным диагнозом с 2 или 3 копиями гена SMN2 в качестве патогенетической терапии заболевания [66].