- Рекомендуется осуществлять взятие крови утром натощак (после ночного голодания) всем пациентам для определения контрольных значений ФА крови [25, 16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии. В настоящее время установлено, что уровень ФА в крови снижается в течение дня, причем самый высокий уровень ФА в крови достигается рано утром после ночного голодания. Правила забора крови на фильтр в приложении А3.14.

- Рекомендуется придерживаться уровня ФА крови в пределах от 120 до 360 мкмоль/л пациентам в возрасте с рождения до 12 лет с целью предупреждения нарушений нейропсихического развития и когнитивных расстройств [29, 16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Частые колебания и превышение целевых терапевтических значений ФА крови у детей в возрасте до 12 лет приводят впоследствии к нарушениям нейропсихического развития и когнитивным расстройствам [29, 16].

- Рекомендуется придерживаться уровня ФА крови в пределах от 120 до 360 мкмоль/л с целью предупреждения нарушений нейропсихического развития и когнитивных расстройств:

-- пациентам в возрасте с 12 - 18 лет [29, 30, 75, 76, 90, 105, 127];

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 2).

-- взрослым [29, 30, 75, 76, 90, 105, 127].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: допускаются более высокие колебания ФА крови на диете, но не выше 600 мкмоль/л [29].

Было показано, что длительное повышение уровня ФА в крови у взрослых с ФАГ-зависимой ГФА отрицательно влияет на психоэмоциональное состояние (лабильное настроение, депрессия), приводит к нарушению внимания и других нейрокогнитивных функций [30, 16, 52].

- Рекомендуется строго следовать гипофенилаланиновой диете и придерживаться уровня ФА крови в пределах от 120 до 360 мкмоль/л женщинам в периоды прегравидарной подготовки, I и II семестров беременности с целью профилактики синдрома материнской ФКУ [16, 106, 107, 128].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: отсутствие диетических ограничений и контроля за содержанием ФА крови у женщин в прегравидарный период и во время беременности значительно повышают риск развития у плода "синдрома материнской ФКУ" [72 - 74].

- Рекомендуется поддерживать нижний целевой уровень ФА крови не менее 120 мкмоль/л всем пациентам для профилактики дефицитных состояний и осложнений гипофенилаланиновой диеты [31].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: широко используемый нижний целевой уровень ФА в крови - 120 мкмоль/л получен на основании клинического опыта, описывающего неблагоприятные последствия на состояние здоровья пациента при длительно сохраняющихся очень низких концентрациях ФА в крови пациента [31].

В детском возрасте это повышенная заболеваемость, низкий нутритивный статус, энтеропатический акродерматит. У взрослых - недостаточность питания, психоэмоциональные расстройства, у женщин репродуктивного возраста - бесплодие, у беременных с ГФА - внутриутробная задержка развития плода, рождение ребенка с недостаточной массой тела к сроку гестации [25].

- Рекомендуется контроль уровня ФА крови для оценки эффективности терапии у всех пациентов [36 - 41].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: с появлением новых терапевтических возможностей медикаментозного лечения рекомендуется придерживаться уровня ФА в крови 120 - 360 мкмоль/л (2 - 6 мг/дл) для всех возрастов [36 - 42].

- Рекомендуется пациентам с максимальным значением уровня ФА на скрининге 360 мкмоль/л (6 мг/дл) в течение первого года жизни контролировать ФА крови не реже 1 раза в месяц с целью своевременного выявления повышения ФА и назначения патогенетического лечения и/или уточнения формы ГФА и обязательного диспансерного наблюдения [42, 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Низкие уровни ФА по ре-тесту требуют проведения дифференциальной диагностики и исключения BH-4 дефицитных форм ГФА [33].

- Рекомендуется регулярный контроль уровня ФА у пациентов с BH4 дефицитными формами ГФА с целью поддержания его концентрации в пределах нормальных значений (до 120 мкмоль/л или 2 мг/дл) или приближенных к ним [33, 70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При BH4 дефицитной ГФА контроль адекватности терапии также проводится по уровню ФА крови [33, 70].

- Рекомендуется всем пациентам следующая оптимальная частота исследования уровня ФА крови для своевременной коррекции диетотерапии:

- в возрасте до 3-х месяцев - 1 раз в неделю (до получения стабильных результатов) и далее 1 раз в 10 дней,

- с 1 года до 6 лет - не реже 1 - 2 раза в месяц,

- с 7 и старше - не реже 1 раза в 3 месяца,

- для беременных с ФАГ-дефицитной ГФА - не реже 1 раз в 7 дней в I триместре и не реже 1 раз в 2 недели во 2 - 3 триместрах [16, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: данные рекомендации основаны на многолетнем опыте работы врачей, специализирующихся на лечении пациентов с фенилкетонурией в РФ, и были представлены в предыдущих клинических рекомендациях по фенилкетонурии. В Европейских странах частота рекомендуемых исследований выше: до 1 года 1 раз в неделю, от 1 года до 12 лет 1 раз в 2 недели, старше 12 лет 1 раз в месяц, при подготовке к беременности 1 раз в неделю, при беременности 2 раза в неделю [16, 66].

- Рекомендуется: исследование клинического анализа крови всем пациентам с ГФА для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов не реже 1 раза в год [16, 44, 66, 119 - 121].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при применении ограничительной диеты возможно развитие алиментарной железодефицитной анемии, которая может иметь латентный характер. Исследование проводится не реже 1 раза в год [16, 45].

- Рекомендуется исследование общего (клинического) анализа мочи всем пациентам с ГФА с целью выявления кристаллурии не реже 1 раза в год [90].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при применении ограничительной диеты возможно развитие кристаллурии. Исследование проводится не реже 1 раза в год.

- Рекомендуется исследование биохимического анализа мочи (фосфор, кальций, креатинин белок, альбумин) пациентам с ГФА с целью выявления метаболической нефропатии [90, 92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: не реже 1 раза в год

- Рекомендуется определение соотношения фенилаланина/тирозина пациентам с ГФА с целью своевременной диагностики/предупреждения явлений, вызванных дефицитом тирозина/избытком фенилаланина [101 - 103].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при применении ограничительной диеты возможно развитие дефицита незаменимых аминокислот, в частности - тирозина. Исследование проводится методом тандемной масс-спектрометрии, частота определяется индивидуально, в среднем, не реже 1 раза в год.

- Рекомендовано пациентам с ГФА проведение биохимического анализа крови общетерапевтического с целью оценки состояния печени, почек и выявления отклонений важных биохимических показателей и их дальнейшей коррекции не реже 1 раза в год [44, 45, 46, 47, 49, 83, 121].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: при применении ограничительной диеты возможно развитие диспротеинемии, нарушения минерального обмена и дефицита эссенциальных микроэлементов. Целесообразно определение содержания глюкозы, общего белка, белковых фракций, общего билирубина, холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности, щелочной фосфатазы, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), кальция общего и ионизированного, натрия, калия, неорганического фосфора, железа, ферритина, уровня основного метаболита витамина D в крови (исследование уровня 25-OH витамина Д в крови) и витамина B₁₂ (цианокобаламин), фолиевой кислоты с целью оценки баланса важнейших нутриентов при диетотерапии, оценки кальциево-фосфорного обмена, оценки состояния почек, печени с периодичностью 1 раз в год [44, 45, 46, 47, 49].

- Рекомендуется проведение инструментальных обследований почек, печени, поджелудочной железы согласно рекомендациям по дисметаболическим нефропатиям, мочекаменной болезни, метаболическому синдрому в связи с высокой вероятностью развития у пациентов с ГФА поражения почек, метаболического синдрома с целью своевременной диагностики и терапии данных состояний [99].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: обычно в качестве скрининг-диагностики и динамического контроля проводится ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное) и почек не реже 1 раза в год пациентам с ГФА для выявления дисметаболических нефропатий, нефрокальциноза, изменений со стороны печени и поджелудочной железы

- Рекомендуется проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) и ЭЭГ-мониторинга пациентам со всеми формами ГФА при наличии неврологической симптоматики для выявления эпилептической активности [91].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: ЭЭГ и ЭЭГ-мониторинг по показаниям, при стабильном течении - 1 раз в год.

- Рекомендуется проведение МРТ головного мозга (наркоз - по показаниям) пациентам со всеми формами ГФА при наличии у них неврологической симптоматики для выявления прогрессирующих изменений белого вещества мозга [14].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: МРТ по показаниям.

- Рекомендуется исследование минеральной плотности костной ткани - (рентгенденситометрия) у пациентов старше 5 лет для диагностики остеопороза, выявления группы риска по остеопорозу и принятия профилактических мер [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: частота исследований - по показаниям не чаще 1 раза в год [48, 50].

- Рекомендуется проведение рентгенографии кисти рук детям со всеми формами ГФА, имеющим задержку физического развития и полового развития, для определения костного возраста и дополнительной оценки кальциево-фосфорного обмена [104].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4).

Комментарии: исследование проводится пациентам с 2 лет

- Рекомендуется проведение инструментальных обследований в соответствии с рекомендациями по атеросклерозу и ишемической болезни сердца в связи с более частым выявлением данной патологии у пациентов с ГФА для своевременной диагностики и старта/коррекции терапии [83, 99].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4).

Комментарий: проводится электрокардиография пациентам со всеми формами ГФА, в среднем, не реже 1 раза в год, при необходимости, по показаниям, эхокардиография.

- Рекомендуется проведение электрокардиографии и/или эхокардиографии пациентам с нарушением обмена тетрагидробиоптерина, получающим допаминергические препараты, с целью контроля побочных эффектов лечения [87].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 5).

Комментарий: проводится, в среднем, не реже 1 раза в год

- Рекомендуется консультации врачом-генетиком с целью оценки нутритивного и психоневрологического статуса пациентов с ГФА для своевременного выявления нарушений и при необходимости направления к соответствующему специалисту для наблюдения и коррекции лечения.

Оптимальная частота наблюдения, согласно европейским рекомендациям:

- в возрасте до 1 года - не реже 1 раза в 2 месяца

- с 1 года до 12 лет - не реже 1 раза в 6 месяцев

- с 12 до 18 лет - не реже 1 раза в 6 месяцев

- старше 18 лет - не реже 1 раз в год

- при беременности - не реже 1 раза в триместр [16].

Согласно мнению рабочей группы российских экспертов, целесообразно проводить более частое наблюдение пациентов в возрасте до 1 года не реже 1 раза в месяц, с 1 года - не реже 1 раза в 3 месяца, у беременных - не чаще 1 раза в месяц [16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: данные рекомендации основаны на многолетнем опыте работы врачей, специализирующихся на лечении пациентов с фенилкетонурией в РФ, и аналогичным рекомендациям, разработанным в странах Евросоюза [16].

- Рекомендована консультация врача-генетика повторная пациентам с установленным диагнозом ГФА с целью своевременного выявления нарушений и при необходимости направления к соответствующему специалисту для наблюдения и коррекции лечения. [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендована консультация врача-диетолога (не реже 1 раза в 12 месяцев) пациентам с установленным диагнозом ГФА для дополнительной коррекции диетотерапии [16, 21, 23, 25, 26].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: консультация врача-диетолога показана пациентам с целью оказания специализированной медицинской помощи.

- Рекомендована консультация врача-диетолога повторная пациентам с установленным диагнозом ГФА для оценки эффективности диеты [16, 21, 23, 25, 26].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: патогенетическим методом лечения фенилкетонурии является диетотерапия. Частота посещения врача-диетолога - по показаниям.

- Рекомендована консультация врача-педиатра детям с ГФА не реже 1 раза в 6 месяцев для оценки общего состояния здоровья и определения тактики дальнейшей терапии [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендована консультация врача-терапевта для пациента старше 18 лет с установленным диагнозом ГФА не реже 1 раза в 6 месяцев для оценки общего состояния здоровья и определения тактики дальнейшей терапии [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано пациентам с ГФА консультация врача-кардиолога/кардиолога детского не реже 1 раза в 12 месяцев для своевременного выявления и/или мониторинга кардиологических изменений [4, 5, 16, 45, 83].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано пациентам с ГФА по показаниям консультация врача-кардиолога/кардиолога детского повторная для оценки выявленных кардиологических изменений и решения вопроса о терапии [4, 5, 16, 45, 83].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано пациентам с ГФА по показаниям консультация врача-невролога для своевременного выявления и/или мониторинга неврологических изменений [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано пациентам с ГФА по показаниям консультация врача-невролога повторная с целью коррекции выявленных неврологических изменений и определения дальнейшей тактики лечения [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано пациентам с ГФА осмотр врачом-офтальмологом не реже 1 раза в 3 года с целью выявления глазной патологии [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендована консультация врача-гастроэнтеролога пациентам с установленным диагнозом ГФА при наличии показаний для своевременного выявления и/или мониторинга гастроэнтерологической патологии [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендована консультация врача-психиатра пациентам с установленным диагнозом ГФА для оценки психиатрического статуса при наличии показаний [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендована консультация врача-психиатра повторная пациентам с установленным диагнозом ГФА по показаниям для коррекции выявленных психиатрических нарушений и определения дальнейшей тактики лечения [16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендована консультация медицинского психолога пациентам с ГФА при наличии показаний для оценки и коррекции психологического состояния и психолого-педагогического сопровождения семьи не реже 1 раза в год [30, 51, 52].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: для оценки интеллекта и других видов психической деятельности пациентов с ГФА используют соответствующие программы и тесты. Во время переходного периода подросткам особенно необходима психологическая помощь по вопросам коммуникации в семье и обществе, профессиональной ориентации; для женщин с ГФА акцент следует делать на вопросах, связанных с беременностью.

- Рекомендована консультация медицинского психолога повторная пациентам с установленным диагнозом ГФА при наличии показаний для психолого-педагогического сопровождения семьи [30, 51, 52].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: психологическая помощь пациентам может потребовать курс занятий - в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и семьи.

- Рекомендовано пациентам с ГФА консультация врача-сурдолога по показаниям с целью исключения нарушения слуха у ребенка с задержкой темпов психоречевого развития [88].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендовано пациентам с ГФА консультация врача-дерматолога с целью диагностики патологии кожных покровов и подбора рационального лечения при наличии показаний [78].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано пациентам с ГФА консультация врача-эндокринолога с целью уточнения нарушения функции эндокринной системы при наличии показаний [3, 84, 85].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано пациентам с ГФА консультация врача-физиотерапевта с целью составления плана физиотерапевтических процедур при наличии показаний [86].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано женщинам с ГФА во время беременности наблюдение у акушера-гинеколога (с периодичностью, предусмотренной соответствующими документами, регламентирующими наблюдение за беременными) и врача-генетика с целью коррекции терапии и контроля ФА крови [72 - 74].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с ГФА при отсутствии сопутствующих заболеваний проводить профилактическую вакцинацию с целью формирования иммунной защиты организма от инфекций по графику [16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при наличии сопутствующих заболеваний разрешение на проведение прививок дается соответствующим специалистом. Данные рекомендации основаны на многолетнем опыте работы врачей, специализирующихся на лечении пациентов с фенилкетонурией в РФ.