3.1. Консервативное лечение

- Всем пациентам МДС с анемическими жалобами и симптомами гипоксемии при Hв < 85 - 80 г/л рекомендуется проведение заместительной терапии эритроцитсодержащими компонентами донорской крови для компенсации/купирования симптомов анемии [66].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: данные о показаниях к использованию трансфузии эритроцитов при МДС носят ограниченный характер. Зависимость от заместительной терапии эритроцитной массой у пациентов с МДС ассоциируется с плохим прогнозом и, как правило, объясняется более агрессивным характером течения болезни, наличием тяжелой анемией и токсичностью, связанной с трансфузиями. Уровень гемоглобина ниже 90 г/л для мужчин и 80 г/л для женщин является независимым фактором прогноза, связанным с сокращением ОВ и высоким риском фатальных сердечно-сосудистых осложнений.

Никакой конкретный уровень гемоглобина не может быть рекомендован в качестве порогового и определяющего показания к трансфузионной поддержке. Решение следует принимать на основании имеющихся у пациента симптомов и сопутствующих заболеваний. Формализуя вышесказанное, Экспертная группа по диагностике и лечению пациентов с МДС рекомендует выполнение трансфузий эритроцитсодержащих компонентов при снижении гемоглобина ниже 85 - 80 г/л и клиническими симптомами умеренной анемии. Трансфузии донорских эритроцитов необходимо проводить с учетом фенотипа по резус-фактору.

- Пациентам МДС при развитии критической тромбоцитопении (< 10 - 20 x 10⁹/л) рекомендуется проведение заместительной терапии тромбоцитными концентратами для профилактики геморрагических осложнений, а при их наличии и при более высоких показателях тромбоцитов, с целью купирования геморрагических осложнений [1 - 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: уровень тромбоцитов, при котором у пациентов с МДС возникают геморрагические осложнения, четко не определен и варьирует от пациента к пациенту. Имеющиеся данные о показаниях к трансфузии тромбоцитов при МДС крайне ограничены.

Профилактическая трансфузия тромбоцитов рекомендуется пациентам с уровнем тромбоцитов ниже 10,0 x 10⁹/л или при уровне ниже 20,0 x 10⁹/л при наличии любого фактора риска для развития кровотечения (лихорадка, инфекция, быстрое снижение тромбоцитов, инвазивные процедуры), при условии, что тромбоцитопения приходящая. Многолетняя тромбоцитопения без геморрагического синдрома не нуждается в регулярных профилактических трансфузиях тромбоцитов.

- Пациентам с МДС из группы низкого риска и промежуточного-1 риска по шкале IPSS и группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций); всем кандидатам на проведение алло-ТГСК; пациентам с МДС из группы промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS и из группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R при достижении ремиссии МДС, после трансфузии 10 - 20 доз донорских эритроцитов, при повышении сывороточного ферритина более 1000 нг/мл рекомендуется проведение хелаторной терапии #деферазироксом** для устранения избыточного накопления железа [67 - 74].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: у пациентов, которым регулярно проводятся трансфузии эритроцитной массы, неизменно развивается вторичная перегрузка железом. Одна единица эритроцитной массы содержит от 200 до 250 мг железа, а перегрузка может возникнуть уже после 10 - 20 переливаний. Согласно российским и международным публикациям выявлено статистически достоверное уменьшение ОВ в группе пациентов с перегрузкой железом, связанной с трансфузионной зависимостью. Косвенным биохимическим маркером перегрузки железом условно принято считать повышение уровня ферритина сыворотки крови более 1000 нг/мл. Превышение этого порога отчетливо коррелирует с ограниченной ОВ (HR 52,4; p < 0,0001) и повышенным риском трансформации в ОМЛ (HR 6,6; p < 0,0001).

Терапию хелаторами железа следует рассматривать в качестве необходимой опции трансфузионнозависимым пациентам с МДС-ЛД, МДС-КС, МДС-МД и МДС с 5q-. Уровень ферритина необходимо определить в дебюте заболевания и отслеживать каждые 3 месяца в динамике. Исследование феррокинетики желательно проводить не ранее чем через 10 - 14 дней после последней трансфузии донорских эритроцитов, вне инфекционного эпизода. Пациентам с МДС, которые являются потенциальными кандидатами на проведение алло-ТГСК, также проводится терапия хелаторами железа в предтрансплантационном периоде и после выполнения алло-ТГСК при сохранении признаков перегрузки железом.

Для больных МДС-ИБ при достижении клинико-гематологической ремиссии при наличии признаков вторичной перегрузки железом возможно назначение хелаторной терапии.

Рекомендуемая начальная доза #деферазирокса**:

1. Диспергируемая таблетка - 20 мг/кг/сут., а при выраженной перегрузке железом - 30 мг/кг/сутки. Дозу препарата округляют до близкого размера целой таблетки (125, 250 и 500 мг).

2. Таблетка, покрытая пленочной оболочкой - 14 мг/кг/сут., а при выраженной перегрузке железом - 21 мг/кг/сут. Дозу препарата округляют до близкого размера целой таблетки (90, 180 и 360 мг).

Контроль за токсичностью хелаторной терапии проводят ежемесячно, а за эффективностью - 1 раз в 3 месяца, ориентируясь на уровень ферритина в крови, желательно в сочетании с СРБ. Доза препарата пересчитывается каждые 3 - 6 месяцев как в сторону увеличения дозы при неэффективности терапии, так и в сторону снижения суточной дозы при снижении показателя ферритина менее 1000 нг/мл и/или развитии признаков токсичности препарата. При снижении ферритина менее 500 нг/мл препарат отменяется.

- Пациентам с МДС из группы низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS и группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) при эндогенном эритропоэтине < 500 МЕ/мл и гемоглобине < 100 г/л рекомендуется проведение терапии эритропоэзстимулирующими препаратами (ЭПСП) - эпоэтин альфа**, эпоэтин бета**, #дарбэпоэтин альфа** (дозировки - см. приложение А3.2) с целью повышения показателей гемоглобина, снижения зависимости от трансфузий донорских эритроцитов. [75 - 77].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: применительно к МДС низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS одним из подходов к лечению рефрактерных анемий является назначение ЭПСП. Применение эритропоэтинов (эпоэтин альфа** и бета**, #дарбэпоэтин альфа**) позволяет повысить концентрацию гемоглобина, улучшить качество жизни пациентов, отказаться или частично снизить потребность в заместительной терапии эритроцитсодержащими компонентами. Частота ответа на монотерапию эритропоэтинами (ЭПО) при МДС без учета показателей эндогенного ЭПО невысока и не превышает 20%. Назначение ЭПСП необходимо осуществлять только после измерения концентрации эндогенного ЭПО. Так, при его концентрации менее 500 мЕ/мл и частоте трансфузий донорскими эритроцитами < 2 доз/мес. эффективность составляет около 60%. При содержании ЭПО в сыворотке крови более 500 мЕ/мл терапия ЭПО малоэффективна (~ 10%). При "узком" (менее 10%) красном ростке по данным миелограммы ЭПО не назначают. Однако, если при гистологическом исследовании красный росток нормальных размеров или даже расширен, терапия ЭПСП проводится.

Рекомендации по назначению ЭПСП представлены в Приложении А3.2.

При достижении целевого уровня Hb 110 - 120 г/л ЭПО отменяют.

В случае отсутствия ответа после повышения дозы ЭПО и/или добавления Г-КСФ в течение 6 - 8 недель терапию останавливают.

Таким образом, по мнению экспертного сообщества, пациентам с МДС низкого и промежуточного-1 риска по IPSS (см. раздел 7.1 данных рекомендаций), с умеренной и тяжелой анемией (гемоглобин < 100 г/л), низким уровнем эндогенного ЭПО (< 500 мЕ/мл) и/или с ограниченной потребностью в гемотрансфузиях (менее 2 единиц эритроцитной массы в месяц) следует начинать терапию препаратами эпоэтина альфа** или бета** в начальной дозе 40 - 30 тысяч МЕ в неделю или использовать эквивалентные дозы дарбопоэтина** (150 - 300 мкг/неделю), сопоставимые по клинической эффективности с таковой эпоэтина альфа** или бета** [76, 77].

Для пациентов МДС-МД и МДС-ИБ из группы промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS, группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R, также возможно назначение в качестве сопроводительной терапии, при проведении ХТ и гипометилирующей терапии.

- Пациентам с МДС при неэффективности терапии ЭПСП в монорежиме рекомендуется добавление к терапии колониестимулирующих факторов для повышения эффективности терапии эритропоэтином [78 - 80].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: вероятность ответа на комбинированную терапию с помощью ЭПО и Г-КСФ** выше у пациентов с низким уровнем эндогенного ЭПО (< 500 мЕ/мл) и ограниченной потребностью в гемотрансфузиях (< 2 единиц эритроцитсодержащих компонентов в месяц). При наличии двух неблагоприятных признаков вероятность ответа составляет 7%, одного - 23%, а при их отсутствии - 74%.

Следует подчеркнуть, что сочетанное применение ЭПО и Г-КСФ** наиболее эффективно у пациентов с рефрактерной анемией с кольцевыми сидеробластами (РАКС) при отсутствии ответа на монотерапию ЭПО. Г-КСФ** вводится подкожно от 1 до 2 мкг/кг ежедневно или 1 - 2 раза в неделю в течение 6 - 8 недель.

При проведении как стандартной, так и низкодозной ХТ возможно применение Г-КСФ** при ожидаемой длительной нейтропении в качестве сопроводительной терапии у пациентов с МДС.

Монотерапия Г-КСФ** в настоящее время не рассматривается как самостоятельное лечение нейтропении у пациентов с МДС.

- Пациентам с МДС низкого риска без неблагоприятных аномалий кариотипа с тромбоцитопенией рекомендуется рассмотреть возможность назначения антигеморрагических препаратов - системных гемостатиков (#элтромбопага** от 50 до 300 мг внутрь или #ромиплостима** 750 мг подкожно 1 раз в неделю) с целью повышения количества тромбоцитов, снижения зависимости от трансфузий тромбоконцентратов и уменьшения проявлений геморрагического синдрома [81 - 89].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: проведено несколько рандомизированных исследований, результаты которых демонстрируют эффективность данного вида терапии у пациентов с МДС из группы низкого риска в виде повышения количества тромбоцитов и уменьшения проявлений геморрагического синдрома в 46 - 65% случаев. Однако у пациентов с МДС из группы высокого риска, в частности МДС с избытком бластов, добавление #элтромбопага** к терапии азацитидином** снизило эффективность терапии гипометилирующим препаратом и увеличило частоту прогрессии в ОМЛ. У пациентов с МДС из группы низкого риска при терапии #ромиплостимом** вероятность прогрессии в ОМЛ в течение 5 лет была сопоставима с контрольной группой - 12% и 11%.

- Пациентам с МДС из группы низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS и группы низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) с гипоплазией кроветворения, нормальным кариотипом, аномалиями хорошего или промежуточного риска, за исключением 7q-, iso(17q), рекомендуется проведение иммуносупрессивной терапии (ИСТ): #циклоспорин** (ЦСА**) +/- #антитимоцитарный глобулин** (АТГ**) с целью достижения положительного ответа, в том числе и полной клинико-гематологической ремиссии [90].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: определенное сходство клинических и морфологических проявлений гипопластических форм МДС и АА, а также клинические наблюдения, касающиеся эффекта иммуносупрессивного воздействия у отдельных пациентов, легли в основу тестирования АТГ** в качестве метода терапии в двух КИ 2-й и 3-й фаз. По объединенным данным этих проектов, ответили на терапию 30% пациентов с количеством бластных клеток в КМ менее 5%. В ситуации РАКС или РАИБ вероятность ответа незначительна. В результате группа низкого риска по IPSS, гипоклеточный КМ по данным гистологического исследования, небольшой период предшествующей трансфузионной терапии и экспрессия HLA-DR15 являются факторами вероятного ответа на ИСТ. Наилучшие результаты дает комбинированная терапия АТГ** и ЦСА.

На основе имеющихся данных, комбинированную ИСТ с помощью АТГ** и орального приема ЦСА** в течение 6 месяцев следует рассматривать в качестве выбора для пациентов с МДС, количеством бластных клеток в КМ менее 5%, нормальным кариотипом или трисомией 8 хромосомы, гемотрансфузионной зависимостью менее 2 лет, которые не являются кандидатами на лечение ростовыми факторами, или терапия которыми оказалась неэффективной, с генотипом HLA-DR15, минимальным ПНГ-клоном.

На основании опыта российских исследовательских центров представляется возможным рекомендовать проведение монотерапии ЦСА** для той же категории пациентов, а также пациентам с благоприятными вариантами кариотипа и трисомией 8. Проведение ИСТ пациентам с МДС можно начинать с назначения ЦСА** в дозе 5 мг/кг/сут. внутрь, разделив дозу препарата на 2 приема. При его неэффективности в течение 3 - 6 месяцев целесообразно проведение курса АТГ в дозе 20 мг/кг/сут. в 1 - 5 дни в виде длительной внутривенной инфузии с последующим возобновлением приема ЦСА**. Возможным вариантом лечения является начало терапии с введения АТГ** в дозе 20 мг/кг/сут. в течение 5 дней с последующим назначением ЦСА. При отсутствии эффекта от комбинированной ИСТ в течение 6 - 9 месяцев и отсутствии прогрессии заболевания в виде увеличения бластных клеток и появления новых цитогенетических изменений, возможно выполнение спленэктомии или повторного курса АТГ**. Общая длительность терапии для пациентов, ответивших на ЦСА**, должна составлять не менее 24 месяцев. ИСТ наиболее оправдана при гипоплазии кроветворения или неравномерной клеточности с участками гипоплазии или аплазии КМ. При МДС-ИБ-1 с благоприятными аномалиями кариотипа и гипоплазией кроветворения также может назначаться ИСТ, однако только после консультации в Федеральном центре.

При неэффективности ИСТ и сохранении выраженной зависимости от трансфузий компонентами крови целесообразно решение вопроса о возможности выполнения алло-ТГСК.

- Пациентам с МДС с изолированной делецией длинного плеча 5-й хромосомы (МДС с 5q-) при невозможности проведения или неэффективности терапии ЭПСП рекомендуется проведение терапии леналидомидом** с целью достижения положительного ответа, в том числе и полной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии [56, 91].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: в ходе проведения исследований была доказана высокая эффективность леналидомида** у пациентов с МДС с del(5q). Механизм действия препарата при МДС объясняется прямым цитостатическим воздействием на патологический клон клеток с del(5q) и стимулирующим эффектом в отношении нормальных эритроидных клеток КМ. Независимость от трансфузий была документирована в 61 и 70% случаев (p > 0,05). Медиана времени до достижения ответа составила 4 - 6 недель. У пациентов с МДС без del(5q) эффективность несколько ниже - 25 - 27% случаев.

Применение леналидомида** наиболее оправдано у трансфузионнозависимых пациентов с МДС с del(5q) (максимум с одной благоприятной поломкой) или увеличением числа бластных клеток менее 10% из группы низкого или промежуточного-1 риска по IPSS, которые не являются кандидатами на терапию ЭПО или не получили эффекта от их применения. Леналидомид** назначается в дозе 10 мг внутрь в 1 - 21 дни, каждые 28 дней. При развитии как гематологической, так и негематологической токсичности целесообразно снижение дозы до 5 мг/сут. или 10 мг через день, в такой дозе возможен постоянный прием без перерыва. Оптимальная продолжительность терапии леналидомидом** не определена, но, по всей видимости, должна быть ограничена временем повышения показателей гемоглобина до верхней границы нормы, до момента начала прогрессирования или 24 месяцев общей продолжительности лечения в случае сохраняющегося ответа. В настоящее время вопросы отмены леналидомида при достижении стойкого гематологического и полного цитогенетического ответа должны рассматриваться индивидуально.

До начала терапии леналидомидом** целесообразно исследовать наличие мутации гена TP53, так как при ее наличии отмечена более короткая продолжительность положительного ответа и высокая вероятность прогрессии в ОЛ.

- Пациентам с МДС-ИБ или МДС без ИБ с неблагоприятными аномалиями кариотипа, которые при стратификации отнесены к группе промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS и группе промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) для достижения ремиссии или другого положительного ответа рекомендуется проведение терапии аналогами пиримидина - азацитидином** или децитабином [92 - 96].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: азацитидин** и децитабин относятся к оригинальному классу химиотерапевтических препаратов - гипометилирующих агентов или ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, фермента, отвечающего за метилирование вновь синтезируемой ДНК.

В свете отсутствия прямых сравнительных исследований между азацитидином** и децитабином невозможно сделать окончательный вывод о преимуществе того или другого препарата.

Азацитидин** назначается в нескольких режимах:

- 75 мг/м² подкожно 1 раз в сутки 1 - 7 дни каждые 28 дней или

- 75 мг/м² подкожно 1 раз в сутки 5 - 2 - 2 (препарат вводится 1 - 5-й и 8 - 9 дни курса, 6-й и 7-й дни - перерыв) каждые 28 дней - этот режим можно использовать при лечении в дневном стационаре при невозможности введения препарата в выходные дни, в таком случае начинать курс целесообразно с понедельника, или

- 75 мг/м² подкожно 1 раз в сутки в 1 - 5 дни каждые 28 дней или

- 75 мг/м² внутривенно 1 раз в сутки в 1 - 5 дни каждые 28 дней.

Наиболее предпочтительным является 7-дневный курс терапии азацитидином**.

При отсутствии прогрессии заболевания эффективность терапии необходимо оценивать после 4 - 6 курса (количество рекомендуемых курсов - минимум 6). При положительном ответе (полная, частичная или костномозговая ремиссия, гематологическое улучшение) терапию следует продолжить до момента развития выраженной гипоплазии кроветворения или прогрессии заболевания, при отсутствии эффекта или прогрессии показана смена тактики терапии.

Децитабин можно использовать в 2 режимах введения:

- 20 мг/м² в виде 60-минутной инфузии 1 раз в день в 1 - 5 дни каждые 28 - 35 дней или

- 15 мг/м² 3 раза в день в виде 3 часов внутривенной инфузии в 1 - 3 дни, каждые 6 недель.

При отсутствии прогрессии заболевания эффективность терапии следует оценивать после 4 курсов (количество рекомендуемых курсов децитабина - минимум 4). При положительном ответе (полная, частичная или костномозговая ремиссия, гематологическое улучшение) терапию следует продолжить до момента развития выраженной гипоплазии кроветворения или прогрессии заболевания.

Вопрос о сроках окончания длительной терапии гипометилирующими препаратами без выполнения алло-ТГСК окончательно не решен и находится на стадии обсуждения в международном гематологическом сообществе.

- Пациентам с МДС из группы промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS и из группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R в качестве индукционной терапии при неэффективности низкодозной или стандартной ХТ при прогрессии МДС рекомендуется проведение курса малых доз #цитарабина** и #идарубицина** с гипометилирующим праймингом децитабина или азацитидина** с целью достижения положительного ответа, в том числе и полной клинико-гематологической ремиссии [97, 98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: проведение ПХТ по программам лечения ОЛ у пациентов с МДС сопровождается умеренной эффективностью, длительными миелотоксическими агранулоцитозами, высокой ранней летальностью (~ 20%) и небольшой продолжительностью ремиссии. Гипометилирующий прайминг перед курсом малых доз #цитарабина** и #идарубицина** увеличивает апоптоз в опухолевых клетках и приводит к увеличению цитотоксического эффекта на лейкемические клетки. Вероятность достижения ПР у пациентов с МДС из группы неблагоприятного риска составляет 40 - 60%, при невысокой ранней летальности.

В ФГБУ "НМИЦ гематологии" МЗ РФ разработан и внедрен в клиническую практику курс Aza/Dac-Ida-Ara-C: азацитидин** 75 мг/м² подкожно 1 раз в день или децитабин 20 мг/м² внутривенно 1 раз в день 1 - 3 дни, #цитарабин** 10 мг/м² 2 раза в день подкожно 4 - 17 дни, #идарубицин** 3 мг/м² внутривенно 1 раз в день 4 - 10 дни. При развитии аплазии кроветворения, тяжелых инфекционных или геморрагических осложнений возможно укорочение курса до 10 дней общей продолжительности (#цитарабин** вводится в течение 7 дней в 4 - 10 дни, #идарубицин** в течение 5 дней - 3 - 8 дни) [99].

Оценка эффекта при отсутствии прогрессии заболевания осуществляется после 2-го курса терапии через 28 - 35 дней после окончания курса. При достижении ПР проводят 2 курса консолидации КМР по той же схеме. Пациентам, у которых есть HLA-совместимый донор, необходимо как можно раньше выполнять алло-ТГСК.

При невозможности выполнения алло-ТГСК поддерживающую терапию Aza/Dac-Ara-C проводят в течение 2 лет (см. Приложение А3.1) [99].

- Пациентам с МДС-ИБ при нормальном кариотипе или одиночных аномалиях из группы благоприятного или промежуточного риска рекомендуется с лечебной целью проведение курса малых доз #цитарабина** (МДЦ) [100].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: лечение МДЦ за пределами РФ проводят в течение 14 дней. В РФ данная терапия часто используется в качестве метода выбора у пациентов старше 60 лет с МДС-ИБ-1 и ИБ-2 при нормо- или гиперклеточной морфологии КМ. Общепринятым в РФ режимом использования МДЦ является назначение препарата в дозе 10 мг/м² (чаще 20 мг) 2 раза в день подкожно в течение 21 - 28 дней [1]. Вероятность достижения ПР у пациентов с РАИБ-2 существенно выше, если длительность курса была не менее 23 дней. Обнаружение, по данным трепанобиопсии КМ, гипо- или аплазии кроветворной ткани поможет скорректировать выбор терапевтического подхода: длительность терапии МДЦ может быть уменьшена до 10 - 14 дней (и доза #цитарабина** может быть редуцирована до 10 мг 2 раза в день) Интервалы между циклами составляют 28 - 30 дней, а терапия проводится вплоть до прогрессирования или появления признаков неприемлемой токсичности, но не более 3 лет. Применение МДЦ наиболее целесообразно у пациентов с нормальным кариотипом или с благоприятными аберрациями [1].

- Пациентам с МДС-ИБ-2 моложе 45 лет при невозможности проведения терапии гипометилирующими препаратами рекомендуется проведение курса индукционной терапии по программам ОМЛ с использованием различных сочетаний следующих препаратов: #цитарабин**, #идарубицин**, #митоксантрон**, #меркаптопурин**, #филграстим** (см. Приложение А3.1, а также см. профильные рекомендации по лечению ОМЛ) [1 - 5, 101].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с МДС-ИБ при нормальном кариотипе и гипоплазии кроветворения в возрасте старше 70 лет при невозможности проведения программной терапии рекомендуется проведение курса низких доз #мелфалана** 2 мг/день для достижения положительного ответа, в том числе и полной ремиссии. [102, 103]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: использование малых доз мелфалана** было исследовано в двух проспективных когортных исследованиях, которые суммарно включали 29 пациентов с МДС высокого риска. Общий ответ при этом составил 38 - 40%, отмечалась минимальная токсичность. Вероятность ответа на терапию была самой высокой у пациентов с гипоклеточным КМ, избытком бластов и нормальным кариотипом.

- Пациентам с МДС-ИБ в возрасте старше 70 лет при невозможности проведения программной терапии рекомендуется проведение паллиативной терапии #меркаптопурином** [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с МДС, протекающим с бластозом, возможно осуществление терапии меркаптопурином**. Препарат назначают в дозе 60 мг/м² внутрь за 2 приема в постоянном режиме с коррекцией дозы или отменой при развитии глубокой цитопении. При снижении числа лейкоцитов менее 3,0 x 10⁹/л доза препарата снижается на 25%, менее 2,0 x 10⁹/л - на 50%, а при падении до уровня менее 1,5 x 10⁹/л отменяется до восстановления показателей, когда лечение можно будет возобновить. Терапия меркаптопурином**, как правило, рассматривается исключительно в качестве паллиативного подхода [1, 2].

- Пациентам с МДС из группы промежуточного-1 риска, при наличии неблагоприятных аномалий кариотипа, промежуточного-2 или высокого риска по шкале IPSS или из группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) в возрасте < 60 - 65 лет, при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний, а также пациентам с МДС без избытка бластов из группы промежуточного-1 риска по шкале IPSS и промежуточного риска по шкале IPSS-R моложе 40 - 50 лет, резистентным к проводимой терапии, с выраженной зависимостью от трансфузий компонентами крови, рекомендуется проведение алло-ТГСК с целью достижения полного биологического излечения [104].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: рекомендации по проведению алло-ТГСК у пациентов с МДС опираются на проспективные рандомизированные и нерандомизированные, а также групповые КИ. По данным Международного регистра по трансплантации костного мозга (IBMTR), основанном на анализе результатов лечения 387 взрослых пациентов с МДС, которым была выполнена алло-ТГСК от HLA-идентичного сиблинга, кумулятивная смертность, связанная с трансплантацией, составила 32% в течение 1 года и 37% в течение 3 лет, кумулятивная частота рецидивов 17% и 23%, ОВ - 53% и 40% соответственно. Количество бластных клеток в КМ и риск по IPSS показали обратную зависимость с безрецидивной выживаемостью после трансплантации. Выживаемость без прогрессирования у пациентов из группы низкого или промежуточного-1 риска по шкале IPSS в течение 5 лет составила 60%, промежуточного-2 - 36 - 44% и высокого риска - 28 - 30%.

Оптимальные сроки для выполнения алло-ТГСК от HLA-совместимого донора при МДС определены в анализе клинических решений IBMTR. В этом исследовании было показано, что продолжительность жизни у пациентов из группы низкого или промежуточного-1 риска по шкале IPSS была выше, когда трансплантация была отсрочена во времени, но выполнялась до трансформации в ОМЛ. Напротив, для пациентов из групп промежуточного-2 и высокого риска именно немедленная трансплантация существенно улучшает показатели выживаемости. Привлечение неродственного донора в случае отсутствия совместимого по системе HLA родственного донора не приводит к увеличению летальности.

Риск заболевания в соответствии с IPSS, возраст и наличие сопутствующей патологии, оцененные по индексу коморбидности ТГСК (HCT-CI - см. Приложение Г3 [105]) являются наиболее значимыми клиническими данными при рассмотрении вопроса о проведении пациенту алло-ТГСК.

Проведение алло-ТГСК должно быть совместным решением врача, пациента и его семьи, поскольку их отношение к риску является определяющим.