Основное место в лечении РА занимает медикаментозная терапия, при которой применяются следующие группы лекарственных средств: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) и базисные противовоспалительные препараты (БПВП) [1, 2, 19]. (См. приложение Г4)

- Рекомендуется при лечении всех пациентов с РА достигать ремиссии (или низкой активности) заболевания по DAS 28, SDAI, CDAI [14 - 18].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A

Комментарии: У пациентов, находящихся в ремиссии (или имеющих низкую активность), функциональный статус, трудоспособность и прогноз заболевания (снижение риска преждевременной летальности) лучше, чем у пациентов, у которых сохраняется умеренная или высокая активность заболевания.

- Оценку эффективности терапии всем пациентам с РА рекомендуется проводить с использованием стандартизованных индексов активности каждые 1 - 3 месяца до достижения состояния ремиссии (или низкой активности), а затем каждые 3 - 6 месяцев [14 - 18].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A

- Для оценки ремиссии рекомендуется использовать критерии ACR/EULAR (2011) [14 - 18]. (см. Приложение Г2)

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A

Комментарии: Снижение активности РА на фоне лечения в течение первых 3-х месяцев ассоциируется с развитием ремиссии через 12 - 24 месяца.

- Рекомендуется проводить "пошаговую" (step-up) интенсификацию терапии. 1 шаг - монотерапия метотрексатом или комбинированная терапия метотрексатом и стандартными БПВП всем пациентам с РА при отсутствии противопоказаний [14 - 18, 20, 38, 40, 45 - 52].

Уровень достоверности доказательств - Ia, уровень убедительности рекомендаций - A.

- Назначение ГИБП рекомендуется пациентам с РА при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом или комбинированной терапии метотрексатом и стандартными БПВП [8, 40].

Уровень достоверности доказательств - Ia, уровень убедительности рекомендаций - A.

Комментарии: У пациентов с ранним РА "тройная" комбинированная терапия стандартными БПВП (главным образом метотрексата в комбинации с сульфасалазином и гидроксихлорохином) и монотерапия метотрексата в комбинации с ГК не отличается по эффективности (прогноз, поддержание ремиссии) от "индукционной терапии" метотрексата и ГИБП.

- НПВП пациентам с РА рекомендуется назначать для уменьшения болей в суставах, данные препараты оказывают удовлетворительный симптоматический (анальгетический) эффект [26 - 33].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A.

Комментарии: Поскольку НПВП не влияют на активность воспаления, прогрессирование деструкции суставов и могут вызывать тяжелые НР со стороны желудочно-кишечного тракта, кардиоваскулярной системы и др., их применение должно быть ограничено. Выбор НПВП в большой степени определяется их безопасностью в отношении развития НР, чем эффективностью.

- Рекомендуется назначение БПВП всем пациентам с РА (включая пациентов с высокой вероятностью развития РА) как можно раньше, не позднее чем через 3 - 6 мес. от момента появления симптомов поражения суставов [14 - 18, 20, 34 - 44].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A

- Рекомендуется назначение метотрексата пациентам с недифференцированным артритом НДА при высокой вероятности развития РА [20].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A.

Комментарии: Необходимо информировать пациентов о достоинствах терапии и возможных НР (см. Приложение Г5).

Рекомендации по профилактике и лечению НР, связанных с приемом метотрексата, суммированы в приложении Г6.

- Рекомендуется лечение метотрексатом начинать с дозы 10 - 15 мг/нед с быстрым увеличением дозы (по 2,5 - 5 мг каждые 2 - 4 нед) до 25 - 30 мг/нед в зависимости от эффективности и переносимости [46 - 49].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A.

Комментарии: Увеличение дозы метотрексата возможно при отсутствии риска НР (пожилой возраст, нарушение функции почек, печени, гематологические нарушения и др.).

- Лечение метотрексатом рекомендуется прекратить при превышении концентрацией АЛТ/АСТ верхней границы нормы более чем в 3 раза. Возобновление приема метотрексата в более низкой дозе возможно после нормализации лабораторных показателей [46 - 49].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A.

- При стойком увеличении уровня АСТ/АЛТ > 3 верхней границы нормы рекомендуется скорректировать дозу метотрексата, а при сохранении уровня АСТ/АЛТ > 3 верхней границы нормы после отмены метотрексата следует провести соответствующие диагностические процедуры [46 - 49].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A.

Комментарии: К факторам риска развития НР (в первую очередь "гепатотоксичности") относятся отсутствие приема фолиевой кислоты**, наличие сахарного диабета, ожирение, гиперлипидемия (гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет - факторы риска неалкогольного стеатоза печени), интеркуррентные инфекции, пожилой возраст, избыточное потребление алкоголя [46, 49 - 51].

- Настоятельно не рекомендуется применение метотрексата у женщин, которые планируют беременность [53].

Уровень достоверности доказательств - II, уровень убедительности рекомендаций - B.

- Рекомендуется прием фолиевой кислоты (не менее 5 мг/неделя) на фоне лечения метотрексата для профилактики НР, которую следует назначать не ранее чем через 24 ч после приема метотрексата [54].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A

- Рекомендуется при недостаточной эффективности или плохой переносимости таблетированной формы метотрексата до смены терапии БПВП и назначения ГИБП перевести пациентов на подкожную форму препарата [45, 47 - 52, 54 - 73].

Уровень достоверности доказательств - II, уровень убедительности рекомендаций - B

- Рекомендуется начинать лечение с подкожной формы препарата у пациентов с "активным" РА (DAS28 5.1), которым показано назначение высокой дозы метотрексата ( 15 мг) [45, 48, 62, 66].

Уровень достоверности доказательств - II, уровень убедительности рекомендаций - B.

- Рекомендуется назначение комбинированной терапии метотрексатом и другими стандартными БПВП в сочетании с глюкокортикоидами (ГК) или без ГК у пациентов с активным РА, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза и резистентность к монотерапии метотрексатом (включая подкожную форму препарата) в максимально эффективной дозе в течение не менее 3-х месяцев [14 - 16, 38, 42]

Уровень достоверности доказательности - Ia, уровень убедительности рекомендаций - A

- Рекомендуется назначить лефлуномид (20 мг/день) или сульфасалазин (3 - 4 г/день) при наличии противопоказаний для назначения метотрексата или плохой переносимости препарата [74, 75].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A

- Рекомендуется применение гидроксихлорохина только в качестве компонента комбинированной терапии с метотрексатом [14 - 18, 75]

Уровень достоверности доказательств - II, уровень убедительности рекомендаций - B.

Комментарии: Сульфасалазин и гидроксихрохин можно применять во время беременности [53]. В процессе лечения всеми БПВП необходимо контролировать показатели общего анализа крови, АСТ, АЛТ и креатинин [78] (см. приложение Г7).

- Рекомендуется проводить лечение ГК в комбинации с метотрексатом (или другими БПВП) при раннем РА у пациентов:

- с высокой активностью заболевания в течение времени, необходимого для развития эффекта БПВП (bridge-терапия),

- коротким курсом до 3 - 6 месяцев при обострении заболевания в любой стадии РА [15 - 18, 34, 35, 41, 76 - 79].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A.

- Рекомендуется отменить ГК как можно быстрее, желательно не позднее чем через 6 месяцев от начала терапии, только врачами-ревматологами [15 - 18, 34, 35, 41, 76 - 79]

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A.

Комментарии: Применение ГК в комбинации с метотрексатом при РА позволяет повысить эффективность терапии по сравнению с монотерапией метотрексата и улучшить переносимость терапии метотрексата.

Преимущества и недостатки различных схем применения ГК (дозы, форма препарата и др.) при РА требуют дальнейшего изучения:

- "Bridging" терапия, включая "индукционную" терапию высокими дозами ГК. Более длительное применение ГК (до 2-х лет), которое позволяет реализовать структурно-модифицирующий эффект ГК - так называемая "long bridge" терапия. Длительное применение низких или очень низких (< 5 мг/день) доз ГК, которые могут потенцировать эффективность терапии метотрексата и другими БПВП, а возможно и ГИБП.

- Рекомендуется профилактировать и устранять НР, которые развиваются на фоне приема ГК [71].

Уровень достоверности доказательств - IV, уровень убедительности рекомендаций - D.

Комментарии: Развитие остеопороза, резистентности к инсулину, инфекционных осложнений и кардиоваскулярных катастроф рассматривается как класс-специфические НР терапии ГК, но может быть следствием неконтролируемого "ревматоидного" воспаления. Пациенты с развитием НР должны быть направлены на консультацию и лечение к специалисту соответствующего профиля.

- Рекомендуется проводить профилактику, а именно назначение препаратов кальция и витамина D и, при необходимости, лечение с использованием антиостеопоротической терапии, глюкокортикоидного остеопороза у всех пациентов с РА, принимающих ГК в течение > 3-х месяцев в дозе > 5 мг/день [71, 80].

Уровень достоверности доказательств - IV, уровень убедительности рекомендаций - D.

- Рекомендуется назначать терапию ГИБП или тофацитинибом при недостаточной эффективности (сохранение умеренной/высокой активности) или плохой переносимости метотрексата (включая подкожную форму препарата) или комбинированной терапии метотрексата и стандартными БПВП [15 - 18, 38 - 40, 81 - 87].

Уровень достоверности доказательств - Ia, уровень убедительности рекомендаций - A.

Комментарии: До назначения ГИБП метотрексат (включая подкожную форму метотрексата) или метотрексат в комбинации со стандартными БПВП (сульфасалазином или сульфасалазином и гидроксихлорохином) применяется в адекватных дозах в течение не менее 3 месяцев [15, 38].

Развитие хотя бы "умеренного" эффекта (снижение индекса DAS28 > 1,2 балла от исходного по критериям EULAR) через 3 месяца терапии может являться основанием для продолжения терапии стандартными БПВП в течение следующих 3-х месяцев.

- Рекомендуется лечение ГИБП проводить в комбинации с метотрексатом для увеличения эффективности терапии [15 - 17, 87].

Уровень достоверности доказательств - Ia, уровень убедительности рекомендаций - A.

- Рекомендуется проведение монотерапии ГИБП (в первую очередь тоцилизумабом) или тофацитинибом при наличии противопоказаний для назначения и плохой переносимости метотрексата (включая подкожную форму препарата) и других БПВП [88 - 91].

Уровень достоверности доказательств - II, уровень убедительности рекомендаций - B.

Комментарии: При наличии противопоказаний (или развития НР) для назначения тоцилизумаба и тофацитиниба возможна монотерапия другими ГИБП (адалимумабом, этанерцептом, цертолизумаба пэгол или абатацептом), которые официально зарегистрированы для монотерапии РА [88, 89].

- Рекомендуется при недостаточной эффективности "первого" ГИБП (отсутствие ремиссии через 6 месяцев терапии) назначать другой ГИБП [92 - 95].

Уровень достоверности доказательств - Ia, уровень убедительности рекомендаций - A.

Комментарии: Хотя у пациентов, резистентных к метотрексату (и/или другим стандартным БПВП), все ГИБП обладают сходной эффективностью и переносимостью, клинический опыт применения ингибиторов в качестве "первого" ГИБП значительно больше, чем ГИБП с другими механизмами действия, что необходимо учитывать при выборе терапии. Данные, касающиеся применения ингибиторов при неэффективности ГИБП с другими механизмами действия (ритуксимабом, тоцилизумабом и абатацепта), отсутствуют. Выбор пути введения ГИБП (в/в или п/к) зависит от предпочтения пациента и особенностей структуры ревматологической службы в регионе (доступность консультации ревматологов, развитие медсестринской помощи и центров терапии ГИБП).

- Рекомендуется назначить ГИБП с другими механизмами действия (абатацепт, ритуксимаб, тоцилизумаб) или другого ингибитора ФНО или тофацитиниба, если в качестве "первого" ГИБП применялись ингибиторы [92 - 98].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A.

- Рекомендуется назначение БПВП и ГИБП на фоне активной противовирусной терапии пациентам, являющимся носителями вируса гепатита B (анти-HBc, анти-HBs, отрицательные результаты HBsAg, нормальные печеночные пробы) [18].

Уровень достоверности доказательств - IV, уровень убедительности рекомендаций - D

Комментарии: Определенное предпочтение может быть дано этанерцепту и абатацепту.

- Рекомендуется применять сульфасалазин и гидроксихлорохин, а не метотрексат и лефлуномид у пациентов с РА, являющихся носителями вируса гепатита C, не получающих противовирусную терапию [18].

Уровень достоверности доказательств - IV, уровень убедительности рекомендаций - D

Комментарии: Данные, касающиеся применения ГИБП у пациентов с РА, являющихся носителями вируса гепатита C, не получающих противовирусную терапию, противоречивы.

- Не рекомендуется лечение БПВП (за исключением гидроксихлорохина и сульфасалазина) и ГИБП пациентам с РА, страдающим любыми злокачественными новообразованиями, на время проведения химиотерапии и радиотерапии [18].

Уровень достоверности доказательств - IV, уровень убедительности рекомендаций - D

Комментарии: В последующем проводить лечение пациентов с РА, страдающих любыми злокачественными новообразованиями, при консультативной поддержке врача-онколога.

- Рекомендуется прием БПВП у пациентов с РА с немеланомным раком кожи и солидными опухолями в анамнезе [18].

Уровень достоверности доказательств - IV, уровень убедительности рекомендаций - D

- Рекомендуется прием ГИБП с осторожностью у пациентов с РА с немеланомным раком кожи и солидными опухолями в анамнезе [18].

Уровень достоверности доказательств - IV, уровень убедительности рекомендаций - D

- Рекомендуется прием гидроксихлорохина, сульфасалазина, ритуксимаба у пациентов с РА, имеющим анамнестические данные о наличии лимфопролиферативных заболеваний [18].

Уровень достоверности доказательств - IV, уровень убедительности рекомендаций - D

- Не рекомендуется лечение ингибиторами ФНО-а пациентов с РА, имеющих анамнестические данные о наличии лимфопролиферативных заболеваний [18].

Уровень достоверности доказательств - IV, уровень убедительности рекомендаций - D

- Рекомендуется с осторожностью назначать другие БПВП и ГИБП пациентам с РА, имеющим анамнестические данные о наличии лимфопролиферативных заболеваний [18].

Уровень достоверности доказательств - IV, уровень убедительности рекомендаций - D

Нежелательные реакции терапии ГИБП [99 - 106]

Хотя в целом лечение ГИБП характеризуется удовлетворительным профилем безопасности, на фоне их применения могут возникать разнообразные НР (нередко тяжелые), требующие тщательного мониторинга. Наиболее характерными НР, связанными с лечением ГИБП, являются СИР, реакции гиперчувствительности (анафилаксия) и тяжелые инфекции, включая реактивацию латентной туберкулезной инфекции, постинъекционные реакции при подкожном введении ГИБП (см. Приложение Г8 и приложение Г9).

- Лечение ГИБП рекомендуется начинать не раньше, чем через 2 месяца после начала туберкулостатической профилактики латентной туберкулезной инфекцией [107].

Уровень достоверности доказательств - IV, уровень убедительности рекомендаций - D

Комментарии: Риск реактивации латентной туберкулезной инфекции на фоне лечения ГИБП [103, 104]:

- высокий: инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаба пегол

- умеренный: этанерцепт, абатацепт, тоцилизумаб

- низкий: ритуксимаб

Рекомендации, касающиеся профилактики и лечения НР на фоне лечения ГИБП, представлены в приложении Г10.

Рекомендации, касающиеся дополнительного обследования пациентов с РА до начала терапии ГИБП, суммированы в приложении Г11.

Предварительные рекомендации по выбору ГИБП

- Рекомендуется назначать моноклональные антитела к (адалимумаб, голимумаб и цертолизумаба пегол) пациентам с РА, серонегативным по РФ/АЦБ (или с умеренным увеличение уровня антител), и имеющим сопутствующие заболевания или внесуставные проявления [85, 88, 94, 102, 103, 106].

Уровень достоверности доказательств - IIa, уровень убедительности рекомендаций - C

Комментарии: Сопутствующие заболевания, включая псориаз, воспалительные заболевания кишечника, увеит, которые являются зарегистрированными показаниями для назначения этих препаратов.

- Не рекомендуется назначать ингибиторы пациентам с РА при аутоиммунных нарушениях, злокачественных новообразованиях, риске реактивации латентной туберкулезной инфекции, демиелинизирующих заболеваниях ЦНС [88, 94, 102, 103, 106].

Уровень достоверности доказательств - IIa, уровень убедительности рекомендаций - C

Комментарии: Злокачественные новообразования в течение предшествующих 10 лет; противопоказания для туберкулостатической терапии. Демиелинизирующие заболевания ЦНС - рассеянный склероз.

- Рекомендуется назначать этанерцепт пациентам с РА, имеющим риск активации туберкулезной инфекции, женщинам, планирующим беременность, бессимптомным носителям вируса гепатита C [53, 88, 94, 102, 103].

Уровень достоверности доказательств - IIa, уровень убедительности рекомендаций - C

Комментарии: Пациентам, являющимися бессимптомными носителями вируса гепатита C, терапию этанерцептом согласовывать с гастроэнтерологом.

- Рекомендуется назначать ГИБП с другим механизмом действия (абатацепт, ритуксимаб), а не ингибиторы , пациентам с РА, имеющим клинические и серологические признаки волчаночно-подобного синдрома, синдром Фелти, синдром Шегрена и ЗСН III - IV стадии (Американская ассоциация кардиологов) [85, 88, 96, 102].

Уровень достоверности доказательств - IIa, уровень убедительности рекомендаций - C

Комментарии: Признаки волчаночно-подобного синдрома: артрит, плеврит или перикардит, кожная сыпь, увеличение титров АНФ.

- Рекомендуется назначать ритуксимаб в качестве "первого" ГИБП пациентам с РА, высокопозитивным по РФ/АЦБ [109].

Уровень достоверности доказательств - IIa, уровень убедительности рекомендаций - C

- Рекомендуется назначать ритуксимаб в качестве "первого" ГИБП пациентам с РА при криоглобулинемическом васкулите, связанном с носительством вируса гепатита C [88, 102].

Уровень достоверности доказательств - IIa, уровень убедительности рекомендаций - C

Комментарии: Высокий риск развития СИР (особенно при первом введении препарата), что диктует необходимость премедикации ГК (100 мг метилпреднизолона в/в, за 60 мин до инфузии ритуксимаба**), назначения парацетамола** (1 г) и антигистаминного препарата хлорфенамина (10 мг в/в). Для поддержания эффекта необходимо проведение повторных курсов ритуксимаба (возможно, в низких дозах - 500 мг x 2) не ранее чем через 6 месяцев после предыдущего курса [108]. На фоне лечения ритуксимабом необходимо динамическое определение концентрации IgG в сыворотке, особенно при низком базальном уровне и у лиц пожилого возраста (старше 60 лет).

- Рекомендуется назначать абатацепт в качестве "первого" ГИБП пациентам с позитивным РА по РФ/АЦБ [109 - 112].

Уровень достоверности доказательств - IIa, уровень убедительности рекомендаций - C

Комментарии: Следует принимать во внимание, что на фоне терапии абатацептом более низкий риск инфекционных осложнений, реактивации латентной туберкулезной инфекции, обострения ИЗЛ и кардиоваскулярных осложнений, чем на фоне лечения ингибиторами .

- Рекомендуется назначать тоцилизумаб в качестве "первого" ГИБП пациентам с РА при наличии ярко выраженных конституциональных проявлениях РА и лабораторных нарушениях [102, 103].

Уровень достоверности доказательств - IIa, уровень убедительности рекомендаций - C

Комментарии: Конституциональные проявлений РА: боли во многих суставах, длительная утренняя скованность, слабость, похудание, бессонница, лихорадка и лабораторные нарушения (значительное увеличение концентрации СРБ > 100 мг/л, гиперферритинемия, тяжелая анемия хронического воспаления, выявление AAамилоидоза.

Высокая эффективность монотерапии тоцилизумаба у пациентов, имеющих противопоказания или плохую переносимость метотрексата.

На фоне лечения тоцилизумабом необходим тщательный мониторинг абсолютного числа нейтрофилов, тромбоцитов, печеночных ферментов, липидного профиля (каждый месяц в течение первых 6 месяцев терапии)

При снижении числа нейтрофилов (< 0.5 x 10⁹/Л) и тромбоцитов (< 50 x 10³/Л) и печеночных ферментов (> 5 ВГН) лечение тоцилизумабом следует прекратить.

Поскольку тоцилизумаб снижает выраженность клинических и лабораторных проявления, характерные для "острофазового" воспалительного ответа (лихорадка, увеличение СОЭ и СРБ), необходим тщательный мониторинг инфекционных осложнений, особенно при проведении неотложных оперативных вмешательств.

Тактика лечения после достижения ремиссии

- Рекомендуется постепенное тщательно контролируемое снижение ("титрование") дозы или отмена ГИБП в случае достижения ремиссии (длительность не менее 6 месяцев на фоне терапии) после отмены ГК (или продолжения их приема в дозе < 5 мг/день) [113 - 115].

Уровень достоверности доказательств - I, уровень убедительности рекомендаций - A

Комментарии: Возможность отмены ГИБП более вероятна у пациентов с ранним РФ/АЦЦП негативным вариантом РА.

Для поддержания ремиссии после снижения дозы (или отмены) ГИБП необходима адекватная терапия метотрексатом, включая применение подкожной формы препарата.

При развитии обострения заболевания на фоне уменьшения дозы (или отмены) ГИБП повторное назначение тех же препаратов (или других ГИБП) в стандартной дозе приводит к быстрому подавлению активности воспаления у большинства пациентов.

При развернутом РФ/АЦЦП позитивном варианте РА отмена ГИБП как правило приводит к развитию обострения.

- Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы или отмены стандартных БПВП (по согласованию с пациентом) при достижении длительной стойкой ремиссии (не менее 12 месяцев) после прекращения лечения ГИБП [15, 16].

Уровень достоверности доказательств - IV, уровень убедительности рекомендаций - D

Комментарии: У пациентов с развернутым РА отмена стандартных БПВП как правило приводит к обострению заболевания и в большинстве случаев не рекомендуется.