3.1.2. Специфическая терапия

За последние 10 лет у больных ХТЭЛГ было проведено несколько пилотных и рандомизированных клинических исследований (РКИ), которые продемонстрировали возможности применения различных ЛАГ-специфических препаратов у больных с ХТЭЛГ в плане улучшения толерантности к физическим нагрузкам и гемодинамических параметров [28].

- Постоянная ЛАГ-специфическая терапия рекомендуется больным, ХТЭЛГ, которым отказано в проведении операции (неоперабельная форма) или в случае отказа пациентаот предложенного оперативного лечения, а также перенесшим операцию ТЭЭ с остаточной ЛГ (резидуальная/персистирующая форма) [20, 26].

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств C).

Комментарии: Теоретическая база в пользу применения ЛАГ-специфической терапии при ХТЭЛГ основывается на физиологических, патоморфологических, а также функциональных сходствах этих форм ЛГ. Помимо обструкции проксимального русла морфологическая картина ХТЭЛГ характеризуется поражением микрососудистого русла легких, что служит обоснованием для применения препаратов, используемых для лечения ЛАГ. Современные ЛАГ-специфические препараты обладают не только вазодилатирующей способностью, но и рядом дополнительных свойств - цитопротективных, антипролиферативных, антиагрегационных и т.д. [29, 30]. Они воздействуют на мишени патогенеза заболевания - избыточную активацию системы эндотелина (антагонисты рецепторов эндотелина), дефицит эндогенного простациклина (аналоги простациклина (простаноиды) и оксида азота (ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, стимуляторы гуанилатциклазы) [1, 3].

- ЛАГ-специфическая терапия рекомендуется больным для улучшения гемодинамического и функционального статуса в качестве предоперационной подготовки сроком до 3 месяцев [22].

Уровень убедительности рекомендаций IIb (Уровень достоверности доказательств C).

Комментарии: Патогенетическая терапия направлена на улучшение и стабилизацию клинического состояния, переносимости физических нагрузок и гемодинамических показателей, замедление темпов прогрессирования заболевания и улучшение прогноза. При выборе ЛАГ-специфической терапии предпочтительно назначение риоцигуата, силденафила или АРЭ. Длительного лечения простаноидов следует избегать в связи с их размягчающим влиянием на интимальный слой ЛА. Следует стремиться к уменьшению проявлений застойной сердечной недостаточности, почечной и печеночной дисфункции.

- ЛАГ-специфические препараты с парентеральным и ингаляционным путем введения рекомендуются интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде при ДЛАср. > 40 мм рт. ст. [20, 26].

Уровень убедительности рекомендаций IIa (Уровень достоверности доказательств C).

Стимуляторы гуанилатциклазы. Риоцигуат - представитель нового класса лекарственных препаратов, стимуляторов растворимой гуанилатциклазы [26, 28]. Препарат имеет двойной механизм действия, так как, с одной стороны, он напрямую, независимо от эндогенного оксида азота, стимулирует растворимую гуанилатциклазу, с другой стороны - повышает чувствительность растворимой гуанилатциклазы к эндогенному оксиду азоту (NO). За счет повышения уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) риоцигуат приводит к вазорелаксации, подавлению пролиферативного, воспалительного и фиброзного эффектов, что было показано на экспериментальных моделях ЛГ.

- Риоцигуат рекомендуется для улучшения переносимости физических нагрузок у больных снеоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ.

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств B) [3, 39]

Комментарии: В РКИ фазы II риоцигуат у больных с ХТЭЛГ вызывал достоверное снижение ЛСС к 12 неделе терапии, а также значительный прирост дистанции в Т6МХ. РКИ фазы III CHEST-1 (Chronic Thomboembolic Pulmonary Hypertension Soluble GuanylateCyclase Stimulator Trial 1) стало первым исследованием по оценке эффективности и безопасности лекарственной терапии у больных с неоперабельными и резидуальными формами ХТЭЛГ, в котором были получены убедительные позитивные результаты. 261 пациент с неоперабельной формой ХТЭЛГ или персистирующей (резидуальной) ЛГ после ТЭЭ (27% больных), ранее не получавших ЛАГ-специфические препараты, были рандомизированы для получения риоцигуата или плацебо в соотношении 2:1 [28]. Стартовая доза риоцигуата составляла 1 мг три раза в сутки. Каждые 2 недели в зависимости от уровня АД и симптоматики осуществлялась титрация дозы до максимальной - 2,5 мг 3 раза в сутки. В исследовании максимальная разовая доза риоцигуата 2,5 мг была достигнута у 77% больных. К 16 неделе лечения риоцигуат обеспечивал прирост дистанции в Т6МХ на 46 м по сравнению с плацебо (первичная конечная точка) (p < 0.001). Причем улучшение результатов Т6МХ было достоверным как в группе неоперабельных больных (+ 54 м), так и при резидуальных формах заболевания (+ 27 м). При изучении вторичных конечных точек позитивные, высокодостоверные результаты были получены при оценке динамики гемодинамических показателей (ЛСС, ДЛАср., СВ), мозгового Na-уретического пептида, ФК, индекса одышки по Боргу, показателей качества жизни. Не было отмечено достоверных различий между группами по влиянию на время до развития клинического ухудшения.

- Риоцигуат рекомендуется назначать в начальной дозе 1 мг три раза в сутки [3, 39].

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств B).

Комментарии: Каждые 2 недели доза препарата титруется на 0,5 мг три раза под контролем АД до максимальной 2,5 мг три раза в сутки.

- Риоцигуат рекомендуется в качестве препарата первого выбора у больных с неоперабельными или резидуальными после проведенной ТЭЭ формами ХТЭЛГ [3, 39].

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств B)

Комментарии: В открытом исследовании CHEST-2 при оценке долгосрочной эффективности и безопасности риоцигуата данные 2-летнего наблюдения за больными, получавшими риоцигуат, доказали стабильный положительный эффект терапии: у 86% пациентов не отмечалось признаков клинического ухудшения, выживаемость пациентов составила 96%. Наиболее частыми побочными эффектами были диспепсия, головокружения, головные боли.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (простаноиды) перспективная группы препаратов, которые помимо вазодилатирующего эффекта, обладают антиагрегационным, противовоспалительным, антипролиферативным действием. Простациклин (простагландин I2) - мощный эндогенный вазодилататор с антиагрегационным, антипролиферативным и цитопротективным свойствами, которые направлены на предотвращение ремоделирования легочных сосудов: уменьшение повреждения эндотелиальных клеток и гиперкоагуляции. У больных с ХТЭЛГ показано нарушение продукции простациклина, о чем свидетельствует снижение экспрессии простациклинсинтазы в легочных артериях и уменьшение синтеза простациклина.

Илопрост - химически стабильный аналог простациклина, единственный зарегистрированный в нашей стране препарат в ингаляционной форме, рекомендованный для лечения среднетяжелой и тяжелой форм ЛАГ и неоперабельных форм ХТЭЛГ.

- Илопрост в ингаляционной форме рекомендуется для лечения среднетяжелой и тяжелой форм неоперабельной ХТЭЛГ [31].

Уровень убедительности рекомендаций IIa (Уровень достоверности доказательств B).

Комментарии: Ингаляционная форма илопроста обеспечивает большую селективность препарата в отношении легочной циркуляции. В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании AIR-1 эффективность илопроста оценивалась у 203 больных с ЛАГ различной этиологии, 57 из них имели ХТЭЛГ (неоперабельные формы). Повторные ингаляции в течение дня проводились 6 - 9 раз по 2,5 - 5 мкг на ингаляцию (в среднем до 45 мкг в сутки). Илопрост улучшал клиническую симптоматику, толерантность к физическим нагрузкам, достоверно снижал ЛСС и частоту клинических событий. При использовании ультразвуковых небулайзеров длительность ингаляции составляет 5 - 10 мин. Илопрост отличается хорошей переносимостью. Наиболее частыми побочными эффектами были приливы и боли в челюсти. С 2010 г. ингаляционный илопрост одобрен для лечения среднетяжелой и тяжелой форм ЛАГ и неоперабельных форм ХТЭЛГ в нашей стране. В настоящее время ингаляционный илопрост является препаратом 2-й линии для постоянного лечения пациентов с ХТЭЛГ при наличии неоперабельной ХТЭЛГ или резидуальной формы после проведенной ТЭЭ.

Вазодилатирующие средства (антагонисты рецепторов эндотелина). Эндотелин-1 (ЭТ-1) - пептид эндотелиального происхождения, характеризующийся мощным вазоконтрикторным и митогенным свойствами в отношении гладкомышечных клеток [1]. Эффекты ЭТ-1 реализуются за счет воздействия на два типа рецепторов - типа A (ЭТА), локализующиеся на гладкомышечных клетках и типа B (ЭТВ), локализующимися на эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Активация ЭТА- и ЭТВ-рецепторов гладкомышечных клеток оказывает вазоконстрикторыый и митогенный эффект. Стимуляция ЭТВ-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции оксида азота и освобождению простациклина. Активация системы эндотелина у больных ЛГ является обоснованием для использования антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ), блокирующих ЭТА-рецепторы или одновременно оба типа рецепторов - ЭТА и ЭТВ.

Бозентан** - первый препарат из класса АРЭ неселективного действия, блокирующий оба типа рецепторов. В целом ряде РКП доказаны позитивные эффекты препарата у больных с ЛАГ - улучшение толерантности к физическим нагрузкам, ФК, гемодинамических и эхокардиографических параметров, увеличение времени до развития клинического ухудшения. В нашей стране с 2006 г. бозентан** рекомендован для лечения больных идиопатической ЛГ, ЛАГ вследствие системной склеродермии без существенного легочного фиброза, при синдроме Эйзенменгера [1, 3].

- Бозентан** рекомендуется больным с неоперабельной ХТЭЛГ для улучшения переносимости физических нагрузок и замедления прогрессирования заболевания [32]. Уровень убедительности рекомендаций IIa (Уровень достоверности доказательств B).

Комментарии: В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании BENEFIT (Bosentan Effects in inoperable Forms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension) изучалась безопасность и эффективность бозентана** у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ [32]. У 157 больных с неоперабельной ХТЭЛГ терапия бозентаном** в течение 16 недель по сравнению с плацебо приводила к улучшению таких показателей легочной гемодинамики, как ЛСС и сердечный индекс. При этом влияние препарата на дистанцию в Т6МХ (+ 2 м) оказалось недостоверным. ФК и время до развития клинического ухудшения в результате терапии бозентаном по сравнению с плацебо существенно не менялись.

- Рекомендуется назначение бозентана** в стартовой дозе 62,5 мг дважды в сутки с последующим увеличением дозы до 125 мг два раза в день [1, 3].

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств B).

- Рекомендуется назначение амбризентана** в суточной дозе 5 мг в сутки.

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств B) [1, 3].

Комментарии: В настоящее время препарат изучается в РКИ у больных ХТЭЛГ. Амбризентан - несульфонамидный АРЭ, производное пропаноевой кислоты, селективный антагонист рецепторов эндотелина типа A. При ЛАГ препарат исследовался в пилотном и двух РКИ ARIES-1 и ARIES-2 и доказал эффективность в виде улучшения клинической симптоматики, гемодинамических параметров, повышения толерантности к нагрузкам, удлинении времени до развития клинического ухудшения [1, 3]. По меньшей мере в течение 1 года постоянной терапии эти эффекты сохранялись. В клинических исследованиях установлена эффективность препарата преимущественно у пациентов ИЛЕ, наследуемой ЛАП, ЛАП вследствие системных заболеваний соединительной ткани с ФК II - III. С 2012 г. амбризентан рекомендован в нашей стране для лечения больных ЛАГ с целью улучшения переносимости физической нагрузки, замедления прогрессирования клинических симптомов.

- Рекомендуется назначение АРЭ в качестве препаратов для лечения ХТЭЛГ 3-й линии [1, 3].

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств B).

Антигипертензивные средства (ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5). Силденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы (тип 5), предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение ЛСС и перегрузки ПЖ [33]. Ингибиторы фосфодистеразы типа 5 (ИФДЭ5) обладают антипролиферативным эффектом. В нашей стране с 2011 г. для лечения больных ЛГ одобрен силденафил. К настоящему времени накоплены данные, демонстрирующие его хорошую переносимость и эффективность у больных с ЛГ различной этиологии. В неконтролируемых клинических исследованиях силденафил применялся при идиопатической ЛГ, ассоциированных формах ЛАП, при ХТЭЛГ в разовых дозах 25 - 75 мг 2 - 3 раза в сутки и вызывал улучшение гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам. Описаны редкие побочные эффекты препарата - головная боль, заложенность носа, приливы, нарушения зрения, диспепсия.

В РКИ SUPER-1 включались только больные с ЛАГ (n = 278), которые получали силденафила цитрат в дозах 20, 40, 80 мг 3 раза в сутки, что приводило к улучшению клинической симптоматики, гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам.

- Силденафил рекомендован при неоперабельной и резидуальной формах ХТЭЛГ для улучшения переносимости физических нагрузок [3].

Уровень убедительности рекомендаций IIa (Уровень достоверности доказательств B).

Комментарии: В РКИ Suntharalingam и соавт. у 19 больных с неоперабельной и резидуальной ХТЭЛГ к 12 нед. плацебо-корригированный прирост дистанции в Т6МХ оказался недостоверным (+ 18 м). при этом отмечалось достоверное снижение ЛСС на 27% [34]. Одобренная доза составляет 20 мг 3 раза в сутки.

- Назначение антагонистов кальция не рекомендуется больным ХТЭЛГ за исключением клинических ситуаций, когда назначение стандартных доз препаратов обусловлено другими показаниями [3].

Уровень убедительности рекомендаций III (Уровень достоверности доказательств C).

Комментарии: В качестве дополнительной терапии этот класс препаратов востребован при сопутствующей АГ или ИБС.

- Назначение антагонистов кальция рекомендуется больным ХТЭЛГ в редких случаях при положительной ОФП по данным КПОС [3].

Уровень убедительности рекомендаций IIb (Уровень достоверности доказательств C).

Комментарии: Препаратами выбора являются дигидропиридиновые производные при склонности к брадикардии или дилтиазем при склонности к тахокардии. Однако эффективность антагонистов кальция в высоких дозах при ХТЭЛГ не доказана.