3.2.1. Иматиниб - препарат первой линии лечения больных с метастатическими ГИСО

Как стандарт первой линии лечения больных с метастатическими ГИСО рекомендовано применять иматиниб 400 мг ежедневно.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

Комментарии: иматиниб следует принимать внутрь за один прием во время еды (вместе с нежирной пищей), запивая стаканом воды. Обычно иматиниб хорошо переносится, и серьезные побочные эффекты развиваются редко. Тем не менее коррекция дозы препарата может потребоваться при гематологической и негематологический токсичности. Прием иматиниба следует прекратить при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1,0 109/л и/или тромбоцитов менее 50 109/л. Возобновление приема возможно при абсолютном числе нейтрофилов 1,5 109/л и тромбоцитов 75 109/л в прежних дозах. В случае повторного эпизода гематологической токсичности необходима редукция дозы иматиниба на 25%: с 400 до 300 мг/сутки и с 800 до 600 мг/сутки в зависимости от принимаемой дозы. При 3-кратном увеличении билирубина (от верхней границы нормы) или 5-тикратном увеличении трансаминаз прием иматиниба также следует прекратить. Возобновление приема возможно при снижении уровня билирубина до менее чем 1,5 норм (от верхней границы нормы), печеночных ферментов до менее чем 2,5 норм с редукцией дозы иматиниба на 25%: с 400 до 300 мг/сутки и с 800 до 600 мг/сутки в зависимости от принимаемой дозы. Следует учитывать, что эффективность/токсичность иматиниба может существенно изменяться при совместном применении с индукторами/ингибиторами фермента CYP3A4. Таким образом, неэффективность иматиниба может быть вызвана длительным совместным приемом с индукторами CYP3A4.

При выявлении мутации в 9 экзоне KIT показана терапия иматинибом 800 мг ежедневно [25, 27].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb).

Комментарии: наиболее высокая эффективность иматиниба отмечена при ГИСО с мутациями в 11 экзоне KIT с частотой ответов на лечение до 70 - 85% случаев. Из них частота полных и частичных регрессий составила 68%, стабилизация болезни - 16%, медиана времени до прогрессирования 20 - 24 месяцев [12]. Меньшая эффективность наблюдалась при ГИСО с дупликациями в 9 экзоне KIT и диким типом KIT и PDGFRA с частотой ответов до 48 - 50%. В нескольких рандомизированных исследованиях (SWOG, EORTC) была доказано, что увеличение дозы до 800 мг в сутки в случае наличия мутации в экзоне 9 (объективный ответ составил 59% по сравнению с 17% при дозе 400 мг в сутки). Это стало основанием для использования стандартной дозировки 800 мг в сутки у больных ГИСО с мутациями в 9 экзоне KIT.

При мутации D842V гена PDGFRA лечение иматинибом не рекомендовано, поскольку препарат не эффективен.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

Комментарии: отсутствие эффекта терапии иматинибом отмечается и при других мутациях в тирозинкиназных доменах 13 и 17 экзонов KIT и 14 и 18 экзонов PDGFRA. Однако эти мутации в первичных опухолях встречаются крайне редко. Они, как правило, развиваются на фоне лечения ТКИ и приводят к развитию вторичной резистентности к препарату.

При прогрессирования на фоне иматиниба в дозе 400 мг/сут, увеличение дозы препарата до 800 мг/сут может быть эффективным. В таком случае режим приема препарата составляет 400 мг 2 раза в день.

Комментарии: иматиниб рекомендовано применять непрерывно до убедительных признаков прогрессирования опухоли. Прерывание лечения приводит к прогрессированию заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa).

Имеются данные об эффективности хирургического лечения на фоне эффективной терапии ТКИ у больных с метастатическими ГИСО.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

Комментарии: обычно операции выполняются на максимальном эффекте, который достигается через 6 - 12 месяцев терапии иматинибом. После выполнения циторедуктивных операций рекомендовано возобновить прием иматиниба, даже в случаях полной циторедукции.

При очаговом прогрессировании (рост отдельных метастатических узлов на фоне стабильного или эффективного состояния остальных метастазов), возможно выполнение циторедуктивных операций с целью их удаления с дальнейшим продолжением терапии иматинибом.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

Комментарии: при развитии генерализованного прогрессирования на фоне терапии иматинибом, выполнение циторедуктивных операций не приводит к улучшению отдаленных результатов.