III. Монофазная комбинированная терапия в непрерывном режиме

Назначается в постменопаузе. Эстрогены с прогестагенами, низкодозированные (эстрадиол/ дидрогестерон, 1/5, эстрадиол/ дроспиренон), а также тиболон, который в организме метаболизируется в эстроген, гестаген и андроген.

Препараты эстрогенов выпускаются в различных дозах. Эти дозы рекомендуются женщинам в пери- и постменопаузе. Молодым женщинам могут потребоваться более высокие дозы эстрогенов (см. приложение).

"Встроенная" МГТ: на фоне ВМС с левоноргестерелом, введенной с контрацептивной или лечебной целью, при наличии симптомов эстрогендефицита в перименопаузе возможно добавление эстрогенов перорально или трансдермально.

I. Пероральный путь введения эстрогенов:

- прост и удобен в применении;

- обладает положительным влиянием на некоторые показатели липидного спектра крови: снижение общего холестерина и ЛПНП, повышение уровня ЛПВП, уменьшение степени окисления ЛПНП;

- оказывает положительное воздействие на обмен в эндотелии сосудов (повышение синтеза оксида азота, простациклина и др.), что способствует снижению резистентности сосудов;

- однако возможно неполное всасывание гормонов в желудочно-кишечном тракте, особенно при его заболеваниях;

- характеризуется активным метаболизмом при прохождении через печень: повышение концентрации эстрогенов в печени может стимулировать синтез биологически активных веществ, таких как факторы свертывания, ангиотензиноген, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), тироксинсвязывающий глобулин;

- для достижения терапевтического эффекта требуются большие дозы препаратов. Ежедневное принятие таблетки сопровождается пиками концентрации эстрадиола в крови;

- пациентки иногда могут не отвечать на пероральную МГТ, что может быть связано с измененной чувствительностью к незначительным колебаниям уровня эстрадиола, с активным "связыванием" или с нарушением всасывания его в желудочно-кишечном тракте;

- имеет место предрасположенность к образованию камней в желчном пузыре в связи с возможным снижением синтеза желчных кислот. Кроме того, повышение уровня эстрона может способствовать повышению коэффициента насыщения желчи со снижением растворимости желчных кислот.

II. Парентеральный (трансдермальный) путь введения -

быстрая и без потерь доставка лекарственных веществ во внутренние среды организма или непосредственно в патологический очаг.

Показания:

- нечувствительность к пероральной гормонотерапии;

- болезни печени, поджелудочной железы, нарушенная всасываемость в желудочно-кишечном тракте;

- расстройства коагуляции, высокий риск развития венозного тромбоза;

- гипертриглицеридемия до и на фоне пероральных препаратов;

- артериальная гипертензия (> 170/100 мм рт. ст.), гиперинсулинемия;

- повышенный риск образования камней в желчных путях;

- мигренозная головная боль;

- необходимость снижения инсулинорезистентности и улучшения толерантности к глюкозе;

- повышение приемлемости МГТ.

Трансдермальное введение эстрогенов позволяет:

- избежать первичного метаболизма в печени;

- поддерживать сравнительно стабильный уровень эстрадиола в крови без раннего пика, наблюдаемого при пероральном приеме;

- сохранить физиологическое соотношение эстрадиол/ эстрон (более единицы);

- достичь терапевтического эффекта при использовании низких доз эстрадиола;

- снизить возможность взаимодействия с другими препаратами;

- уменьшить колебания содержания эстрадиола в крови в течение суток при использовании пластыря;

- применить эстрогены у женщин с болезнями печени и желудочно-кишечного тракта, а также с риском тромбозов;

- быстро прекратить лечение при необходимости;

- повысить приемлемость и продолжительность применения МГТ.

Женщинам в перименопаузе с интактной маткой пластырь или гели с эстрогенами назначают в течение 4 недель с обязательным добавлением прогестагенов в течение последних 12 - 14 дней в циклическом режиме: дидрогестерона по 10 мг/сут. или микронизированного прогестерона по 200 мг/сут. Затем следует перерыв 5 - 7 дней для менструальноподобной реакции.

Женщинам в постменопаузе с интактной маткой к пластырю или гелю с эстрогеном также добавляют прогестагены, но в непрерывном режиме и сниженной дозе: дидрогестерон по 5 мг/сут., микронизированный прогестерон по 100 мг/сут. Это позволяет избежать менструальноподобной реакции.

Выбор перорального или парентерального пути введения гормонов зависит от нескольких факторов:

- мотивация пациентки;

- самопроизвольные выкидыши в анамнезе, преждевременные роды, отслойка плаценты;

- состояние желудочно-кишечного тракта (заболевания печени, поджелудочной железы, желудка и кишечника);

- артериальное давление выше 170/100 мм рт. ст.;

- наличие ожирения и андрогенный тип локализации жира;

- указания на тромбозы в анамнезе, тромбофилии;

- дислипопротеинемия, особенно со значительным повышением уровня триглицеридов;

- тяжелые мигрени, особенно, с аурой;

- болезни кожи (дерматиты, аллергия);

- результатов анкетирования с данными личного и семейного анамнеза (онкологические заболевания, семейные тромбофилии) (см. приложение).

Таким образом, в каждом режиме терапии эстрогенами есть свои плюсы и минусы, и решение принимает женщина после предоставленной врачом информации.

Польза и риски МГТ, принимаемой в период пери- и ранней постменопаузы отличается от таковых у женщин старше 60 лет и/или с продолжительностью постменопаузы более 10 лет. Поэтому МГТ назначается женщинам моложе 60 лет и с продолжительностью постменопаузы менее 10 лет.

Преждевременная и ранняя менопауза представляет собой высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и деменции. МГТ позволяет уменьшить менопаузальные симптомы и сохранить минеральную плотность костной ткани; показана до возраста естественной менопаузы.

Решение о проведении МГТ принимается индивидуально с учетом жалоб, симптомов эстрогенного дефицита, качества жизни и общих показателей здоровья, а также учитывая индивидуальные факторы риска такие, как возраст, длительность постменопаузы и риск венозной тромбоэмболии, инсульта, ИБС и рака молочной железы (положение Глобального консенсуса).

Средняя продолжительность приема комбинированной гормонотерапии составляет 5 лет, монотерапии эстрогенами - 7 лет.

Решение о дозе и продолжительности МГТ должно приниматься индивидуально с учетом цели терапии, например, уменьшения симптомов (положение Глобального консенсуса).

Решение о продолжении МГТ или об отказе от ее применения должно быть отдано на усмотрение хорошо информированной пациентки и врача с учетом объективной оценки индивидуального баланса пользы и риска.

Женщинам после гистерэктомии показана системная монотерапия эстрогенами, но при наличии матки для защиты эндометрия требуется добавление микронизированного прогестерона, дидрогестерона и других прогестагенов (положение Глобального консенсуса).

Крайне важно учитывать показания к гистерэктомии и объем операции (тотальная или субтотальная). Если показанием к гистерэктомии являлся аденомиоз/эндометриоз, то обязательно применяется комбинированная терапия (!), при миоме матки - лишь монотерапия эстрогенами. При субтотальной гистерэктомии и отсутствии "менструаций" возможно применение монотерапии эстрогенами. При "высокой" надвлагалищной ампутации - комбинированная ГТ.

Микронизированный прогестерон, дидрогестерон и ряд других прогестагенов, кроме защитного влияния на эндометрий могут обладать и другими эффектами. Например, дроспиренон характеризуется подтвержденной способностью снижать уровень АД.

Нет никаких доказательств в поддержку использования тестостерона или ДГЭА женщинам с низким уровнем андрогенов.

Тестостерон не рекомендуется для лечения женщин с когнитивными, сердечно-сосудистыми, метаболическими нарушениями и сексуальной дисфункцией, кроме HSDD.

Сложности лабораторной диагностики уровней андрогенов у женщин: несовершенство тест-систем для определения тестостерона у женщин; суточные и зависимые от фазы менструального цикла колебания уровней тестостерона и андростендиона; влияние ГСПС на уровень биологически активного тестостерона.

Наиболее совершенными методами определения уровня андрогенов в крови в настоящее время являются: тандемная масс-спектрометрия и метод определения свободного тестостерона в слюне с использованием высокоразрешающей технологии люминесцентного иммуноанализа.