Модуляторы рецепторов прогестерона

Лейомиома матки, являясь прогестерон-зависимым патологическим процессом, развивается, как правило, при овуляторном менструальном цикле, а прогестерон - сильный индуктор ее роста. Опухолевые миоциты лейомиом отличаются от неизмененного миометрия более высокой экспрессией рецепторов как эстрогенов, так и прогестерона. Так, около 90% клеток лейомиомы экспрессируют рецепторы прогестерона (обе изоформы - RP-A и RP-B и их мРНК), который стимулирует в ее клетках выработку факторов роста и ингибитора апоптоза протоонкогена bcl-2. В результате в секреторную фазу цикла экспрессия маркеров пролиферации в клетках лейомиомы матки повышается, а активность апоптоза - снижается. Различные модуляторы рецепторов прогестерона подавляют рост лейомиомы матки и могут приводить к ее регрессии.

Семейство модуляторов РП, представленное их различными лигандами, включает:

агонисты прогестерона (прогестерон и прогестагены);

антагонисты прогестерона (антипрогестины или антигестагены - мифепристон);

вещества со смешанным действием агонистов и антагонистов прогестерона (селективные модуляторы РП - СМРП: улипристала ацетат, азоприснил).

В некоторых классификациях все 3 группы веществ объединены в одно семейство СМРП. С этим трудно согласиться, так как принципиально важно различать СМРП и антагонисты прогестерона. Антигестагены даже в очень низких дозах способны прерывать беременность. СМРП не прерывают беременности вследствие их тканеспецифического смешанного эффекта как антагонистов и агонистов прогестерона.

Антагонисты прогестерона (мифепристон) блокируют рецепторы прогестерона и глюкокортикостероидов, вследствие чего снижают тяжесть менометроррагии, уменьшают объем матки и незначительно сокращают размеры миоматозных узлов. В связи с усилением сократительной способности миометрия, повышением его чувствительности к простагландинам, стимуляции выработки ИЛ-8 в хориальной и децидуальной тканях мифепристон применяют для прерывания маточной беременности ранних сроков [Кондриков Н.И., 2008; Chabbert-Buffet N., et al., 2005]. Он обладает антипролиферативным и проапоптотическим эффектом в отношении лейомиом, причем после прекращения лечения возобновление роста миоматозных узлов выражено слабее, чем после терапии аГн-РГ. В эндометрии в зависимости от дозы и длительности приема мифепристон оказывает главным образом пролиферативный эффект, вызывая обратимое утолщение эндометрия с развитием его изменений, сходных с простой гиперплазией. Для миомы матки зарегистрирована доза мифепристона 50,0 мг. Однако данная доза, которую, согласно инструкции по применению препарата надо принимать ежедневно, длительно, часто приводит к гиперплазии эндометрия и вызывает менометроррагию. Кроме того, уменьшение размеров узлов миомы матки незначительно, что вместе с гиперпластическим процессом и кровотечениями в настоящее время ограничивает использование данного препарата. Несмотря на довольно продолжительный срок применения мифепристона на рынке, широкого распространения для консервативного лечения миомы матки он не получил.

В настоящее время эффекты перечисленных выше препаратов для лечения миомы матки, дозировка, схемы их применения подробно описаны как в зарубежной, так и отечественной литературе.

Селективные модуляторы рецепторов прогестерона. Улипристала ацетат является новым, разрешенным к применению при лечении миомы матки, в том числе и на нашем рынке. В связи с этим мы считаем необходимым привести соответствующие данные литературы. СМРП - это новая и перспективная группа лекарственных препаратов, преимущественно стероидов, предназначенных для таргетной терапии патологических процессов, развивающихся в прогестерончувствительных тканях [Attardi B.J. et al., 2004; Chabbert-Buffet N. et al., 2005; Chwalisz K. et al., 2005; Brenner A.M. et al., 2010; Donnez J. et al., 2012]. Препарат улипристала ацетат, (зарегистрированный в 2012 г. в Европе и России) - это пероральный синтетический СМРП, характеризующийся тканеспецифическим смешанным эффектом антагониста и агониста прогестерона [Chabbert-Buffet N. et al., 2005; Chwalisz К. et al. 2005; Brenner A.M. et al. 2010; Donnez J. et al., 2012].

In vivo улипристала ацетат в течение 12 нед. у женщин с миомой матки приводил к апоптозу, достоверно более значимому, чем при использовании аГн-РГ [Horak et al., 2012]. Клинические эффекты улипристала ацетата оценивали в двух исследованиях, причем при наличии не менее одного миоматозного узла 3 см, 10 см и размерах матки 16 нед. беременности, при всевозможных локализациях миомы матки. Рандомизированное с параллельными группами двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы PEARL I [Donnez J et al., 2012] отслеживало эффекты двух (5 и 10 мг) доз улипристала ацетата.

Согласно результатам исследования, маточное кровотечение прекращалось у 91 и 92% женщин, принимавших по 5 и 10 мг улипристала ацетата соответственно по сравнению с 19% женщин, принимавших плацебо (Р < 0,001). Аменорея наступила у 73, 82 и 6% пациенток соответственно, причем у большинства женщин, принимавших улипристала ацетат, аменорея наступала в течение 10 дней. Среднее изменение общего объема миомы составило -21, -12 и +3% (Р < 0,01 в обеих группах по сравнению с плацебо). По сравнению с плацебо обе дозировки улипристала ацетата уменьшали боль при оценке с помощью Краткого опросника боли Мак-Гилла.

Улипристала ацетат индуцировал доброкачественные гистологические изменения эндометрия, которые исчезали через 6 мес. после окончания терапии. Значимых изменений в частоте развития нежелательных явлений в 3 группах терапии не выявлено. Наиболее распространенными побочными реакциями при приеме улипристала ацетата были головная боль и болезненность молочных желез. В двойном слепом исследовании, контролируемом с помощью 2 плацебо, III фазы PEARL II [Donnez J et al., 2012] сравнивали улипристала ацетат с аГн-РГ (лейпролида ацетатом). Маточное кровотечение прекращалось с сопоставимой частотой у пациенток, принимавших улипристала ацетат и лейпролида ацетат, но прекращение обильного кровотечения статистически чаще наблюдали при приеме улипристала ацетата. Среднее время до наступления аменореи составляло 7 и 5 дней у пациенток, принимавших по 5 и 10 мг улипристала ацетата соответственно, и 21 день - у принимавших лейпролида ацетат. При всех видах терапии уменьшался объем трех самых больших миом на 36, 42 и 53% соответственно, но эффект улипристала ацетата, отслеженный в течение 6 мес. последующего наблюдения у пациенток, не подвергавшихся гистерэктомии или миомэктомии, оказался более устойчивым. Приливы жара наблюдали у 11 и 10% пациенток, принимавших по 5 и 10 мг улипристала ацетата соответственно, и у 40% принимавших лейпролида ацетат (р < 0,001). Значимых отличий в отношении других нежелательных явлений не было.

Таким образом, таблетки улипристала ацетата 5 мг, являются первым в своем классе препаратом СМРП для перорального применения. Прием этого препарата 1 раз в день в течение 12 нед. (по сравнению с инъекциями аГн-РГ) способствует остановке маточного кровотечения, коррекции анемии и уменьшению объема миомы. Улипристала ацетат улучшает качество жизни и не оказывает гипоэстрогенных побочных эффектов в отличие от аГн-РГ. Сегодня он рекомендован для предоперационной терапии умеренных и тяжелых симптомов лейомиомы матки (прежде всего маточных кровотечений) у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет (перорально 5 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес.). У больных с лейомиомами матки доказана эффективность улипристала ацетата в плане уменьшения размеров миоматозных узлов и в контроле маточных кровотечений. Лечение улипристала ацетатом приводит к уменьшению менометроррагий и нередко аменорее уже в течение первых 7 - 10 дней терапии. Возобновление нормального менструального цикла происходит, как правило, в течение 4 нед. после завершения курса лечения. Прекращение маточных кровотечений отмечено более чем у 90% больных с лейомиомой матки, при этом аменорея (до 82% больных) развивалась быстрее, чем при лечении аГн-РГ (соответственно на 7-е и 21-е сутки). Это способствовало скорейшему восстановлению показателей уровней гемоглобина и железа в крови, что особенно важно в предоперационной подготовке этого контингента больных. Полагают, что при лечении улипристала ацетатом прекращение менометроррагий и развитие аменореи связаны со специфическими и обратимыми изменениями эндометрия (названным РАЕС), хотя патогенез аменореи остается дискутабельным [Donnez J. et al., 2012] (см. соответствующую главу Рекомендаций). Кроме того, улипристала ацетат даже после 3-месячного курса терапии оказывал более пролонгированный эффект в плане уменьшения размеров лейомиомы матки по сравнению с быстрым возобновлением роста миоматозных узлов после окончания применения антигестагенов [Donnez J. et al., 2012]. Улипристала ацетат уменьшает также болевой синдром, способствует повышению качества жизни и вызывает существенно меньшее количество побочных реакций (приливы, остеопороз, депрессия и т.д.), по сравнению с аГн-РГ, что обусловлено, как полагают, главным образом сохранением продукции эстрогенов на уровне средней стадии фолликулярной фазы менструального цикла [Chabbert-Buffet N. et al., 2005; Chwalisz K. et al., 2005; Brenner A.M. et al., 2010; Donnez J. et al., 2012].