68. Возможность проведения клинического исследования должна основываться на результатах доклинического исследования.

69. Переносимость лекарственных препаратов здоровыми животными устанавливается на основании данных, полученных при проведении доклинического исследования на целевых животных.

70. До начала клинического исследования разработчиком должна быть проведена оценка соотношения возможного риска с прогнозируемой пользой для целевых животных. Оценка эффективности лекарственного препарата должна быть начата и продолжена только в случае преобладания прогнозируемой пользы над риском.

71. В случае осуществления исследования, проводимого в рамках клинического исследования в Российской Федерации, разработчик должен уведомить Россельхознадзор в электронной форме или на бумажном носителе о дате начала и месте осуществления указанного исследования в течение 10 рабочих дней с момента утверждения плана исследования.

72. Россельхознадзор в течение 10 рабочих дней с момента поступления уведомления разработчика о дате начала и месте осуществления исследования, проводимого в рамках клинического исследования, должен сообщить разработчику в электронной форме или на бумажном носителе о получении указанного уведомления.

73. Процедуры сбора, обработки и хранения информации, получаемой в ходе клинического исследования, должны обеспечивать получение достоверного и обоснованного представления о безопасности и эффективности лекарственного препарата.

74. В случае обнаружения опасности и (или) возникновения угрозы для здоровья животных и (или) людей и (или) загрязнения окружающей среды, лицо, ответственное за осуществление исследования, проводимого в рамках клинического исследования, должно немедленно приостановить исследование, проводимое в рамках клинического исследования, до момента установления причины возникновения опасности и (или) возникновения угрозы для здоровья животных и (или) людей и (или) загрязнения окружающей среды и проинформировать разработчика о приостановлении исследования, проводимого в рамках клинического исследования, на бумажном носителе или в электронной форме.

75. Решение о прекращении исследования, проводимого в рамках клинического исследования, принимается разработчиком в случае подтверждения того, что применение лекарственного препарата представляет угрозу для здоровья животных и (или) людей и (или) загрязнения окружающей среды.

76. Решение о возобновлении исследования, проводимого в рамках клинического исследования, принимается разработчиком в случае подтверждения того, что применение лекарственного препарата не представляет угрозу для здоровья животных и (или) людей и (или) загрязнения окружающей среды.

77. Разработчик должен сообщить в Россельхознадзор в электронной форме или на бумажном носителе о прекращении или о возобновлении исследования, проводимого в рамках клинического исследования, в срок, не превышающий 5 рабочих дней со дня принятия решения о прекращении или о возобновлении клинического исследования.

78. Лица, участвующие в проведении клинического исследования, должны иметь квалификацию в соответствующей области исследования.

79. Лицо, ответственное за проведение клинического исследования, и лица, ответственные за осуществление исследований, проводимых в рамках клинического исследования, должны иметь высшее ветеринарное образование и соответствующие целям клинических исследований подготовку и стаж работы в области ветеринарии не менее трех лет.

80. Лицо, ответственное за проведение клинического исследования, лица, ответственные за осуществление исследований, проводимых в рамках клинического исследования, и лица, участвующие в проведении клинического исследования, должны быть ознакомлены под роспись руководителем организации, проводящей исследование, с планом исследования, полномочиями, обязанностями при осуществлении исследования, информацией об исследуемом лекарственном препарате, в том числе с информацией о потенциальных рисках, возникающих при работе с лекарственным препаратом.

81. Лица, ответственные за проведение клинического исследования, должны:

не допускать отклонений от плана исследования, внесения в него изменений без согласия разработчика, за исключением изменений, необходимых для устранения угрозы жизни и здоровью людей и необоснованной гибели целевых животных;

обеспечить своевременный сбор полученных результатов, регистрацию отклонений от плана исследования с указанием причин и оценкой влияния внесенных изменений на полученные результаты, а также при необходимости принять меры по устранению выявленных отклонений;

обеспечить интерпретацию и анализ получаемых результатов, подготовку отчета о результатах клинического исследования, конфиденциальность полученных результатов.

82. Руководитель организации, проводящей исследование, должен обеспечить выполнение требований, установленных планом исследования, объективность и независимость осуществления исследования и несет ответственность за достоверность получаемых результатов.

83. Помещения, предназначенные для проведения клинического исследования, должны соответствовать требованиям законодательства Российской Федерации и обеспечивать необходимые для проведения клинического исследования температурные и влажностные режимы.

84. Планировка помещений, предназначенных для проведения клинического исследования, должна обеспечивать:

изоляцию (карантин) поступающих целевых животных, больных целевых животных и целевых животных, подозреваемых в носительстве инфекций;

раздельное содержание целевых животных, используемых в разных видах клинических исследований;

хранение кормов, оборудования и инвентаря для ухода за целевыми животными изолированно от мест содержания целевых животных;

изолированное хранение образцов исследуемых лекарственных препаратов, в том числе архивных образцов лекарственных препаратов;

изолированное хранение реактивов, реагентов, тест-систем и стандартных образцов;

изолированное хранение получаемых отходов до их утилизации или уничтожения;

изолированное хранение документов;

возможность вскрытия павших целевых животных;

проведение мойки, дезинфекции инвентаря, подготовки кормов и удаление отходов.

85. При проведении клинического исследования должно применяться измерительное и испытательное оборудование, реактивы и реагенты, стандартные образцы и тест-системы, соответствующие требованиям, указанным в пунктах 22 - 26 настоящих Правил.

86. Клинические исследования должны проводиться на каждом виде целевых животных, каждой возрастной группе (возрастных группах), для которого (которых) предполагается использовать лекарственный препарат.

87. В клиническом исследовании должны использоваться целевые животные в количестве, достаточном для обеспечения статистической значимости исследования с учетом возможности исключения целевых животных из исследования и их замены.

88. После предварительного отбора целевых животных проводится их клиническое обследование, включающее осмотр и, при необходимости, лабораторные исследования, с целью допуска для использования в исследовании целевых животных, соответствующих целям и задачам исследования.

89. На целевых животных, поступивших в организацию, проводящую клиническое исследование, должны быть оформлены ветеринарные сопроводительные документы в случаях, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

90. Для оценки состояния здоровья, необходимого для использования целевых животных в исследовании, лицо, ответственное за осуществление исследования, должно принять решение о необходимости карантинирования целевых животных и о сроках их карантинирования.

91. Для обеспечения индивидуального наблюдения в процессе выполнения исследования целевые животные должны быть идентифицированы. В отношении целевых животных, используемых при проведении клинических исследований лекарственных препаратов, предназначенных для групповых обработок, допускается групповая идентификация.

92. В период исследования целевые сельскохозяйственные животные без крайней необходимости не должны перемещаться из одного помещения в другое.

93. Целевые животные должны иметь свободный доступ к воде. Корма и вода должны быть безопасными для здоровья целевых животных, обеспечивать потребности целевых животных в питательных веществах и не должны влиять на результаты исследования.

94. При проведении клинического исследования необходимо руководствоваться принципами, указанными в подпунктах "а", "б", "г", "д" пункта 37 настоящих Правил.

95. Собственник используемого в исследовании животного должен быть проинформирован об указанном исследовании и связанных с ним рисках, в том числе о целесообразности гуманного умерщвления животного в случае, если в процессе клинического исследования его физическое состояние резко ухудшилось и дальнейшее проведение клинического исследования причиняет животному сильные или постоянные боли, физические страдания, постоянную функциональную недостаточность, неподдающиеся устранению.

96. Информирование собственника животного об исследовании, в котором используется животное, и связанных с ним рисках осуществляется в письменной форме до начала осуществления исследования, а о наступлении рисков, указанных в пункте 95 настоящих Правил, - не позднее трех часов с момента их наступления.

97. Отбор проб биологических материалов должен проводиться в индивидуальные пробирки (флаконы, контейнеры), которые должны маркироваться с указанием идентификационных данных целевого животного (группы животных), времени отбора пробы биологического материала и наименования исследуемого лекарственного препарата или кодироваться в соответствии с планом исследования.

98. Если иное не предусмотрено планом исследования, пробы биологического материала должны замораживаться и храниться в замороженном виде до их исследования.

99. Сотрудником, проводившим отбор проб биологического материала, должен составляться документ с указанием даты отбора, идентификационных данных целевого животного (группы животных), их пола, возраста, массы. Пробы биологического материала передаются в лабораторию с указанным документом для исследования.

100. Объем пробы биологического материала, необходимый для исследования, определяется исходя из метода исследования.

101. При проведении клинического исследования должны использоваться образцы лекарственного препарата:

в той же лекарственной форме, которая планируется для применения;

произведенные по технологии, которая предусматривается для включения в промышленный регламент или в иной документ, определяющий технологию производства;

соответствующие требованиям качества, предусмотренным проектом нормативного документа на лекарственный препарат;

с маркировкой, соответствующей требованиям статьи 46 Федерального закона N 61-ФЗ.

102. Образцы лекарственного препарата должны сопровождаться представленной разработчиком документацией, содержащей указания об условиях и сроках хранения, информацию о мерах по обеспечению безопасности работы с исследуемым лекарственным препаратом, растворителями и информацией о процедуре растворения, информацией о комплектности, а также, если необходимо, устройствами для введения лекарственного препарата целевым животным.

103. Образцы исследуемого лекарственного препарата подлежат учету при приеме, расходе, возврате или утилизации в соответствии с процедурой, утвержденной организацией, проводящей исследование.

104. Хранение образцов исследуемого лекарственного препарата должно осуществляться в условиях, установленных разработчиком, в упаковке, обеспечивающей защиту от загрязнения или порчи, в отдельной зоне помещений, предназначенных для проведения клинического исследования, с ограниченным доступом.

105. Образцы лекарственного препарата, предоставленные для проведения клинического исследования, должны иметь срок годности, достаточный для завершения клинического исследования. Использование в клиническом исследовании образцов лекарственного препарата с истекшим сроком годности или хранившихся в условиях, не соответствующих условиям хранения, установленным разработчиком, не допускается. В случае длительного клинического исследования, превышающего срок годности лекарственного средства, условия замены образцов лекарственного препарата и критерии приемлемости должны быть описаны в плане исследования.

106. При подготовке образцов лекарственного препарата для введения целевым животным не должна допускаться их контаминация другими лекарственными средствами и инфекционными агентами, должна быть обеспечена безопасность для лиц, участвующих в осуществлении исследования, и окружающей среды.

107. Уничтожение остатков исследуемого лекарственного препарата осуществляется в соответствии со статьей 59 Федерального закона N 61-ФЗ.

108. Организация, проводящая исследование, должна утвердить стандартные операционные процедуры, в которых подробно и последовательно должен быть описан порядок осуществления и учета всех лабораторных и производственных операций, включая:

а) прием, транспортировку, размещение, идентификацию, обработку и кормление целевых животных;

б) обслуживание и поверку оборудования;

в) приготовление реактивов, питательных сред;

г) ведение записей, отчетов, протоколов и их хранение;

д) обслуживание помещений, в которых проводится клиническое исследование;

е) приготовление кормов для целевых животных;

ж) поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование, хранение и уничтожение (утилизацию) исследуемых образцов лекарственных препаратов и стандартных образцов (в случае их использования).

109. Разработчик должен утвердить план каждого исследования, проводимого в рамках клинического исследования, с указанием даты его утверждения. Указанный план исследования должен содержать:

наименование исследования, проводимого в рамках клинического исследования;

наименование и адрес организации, проводящей исследование, место осуществления исследования;

фамилию, имя, отчество (при наличии) лица, ответственного за осуществление исследования, и лиц, участвующих в осуществлении исследований;

цель исследования;

задачи исследования;

обоснование плана исследования, проводимого в рамках клинического исследования;

срок (месяц, год) начала и планируемый срок (месяц, год) окончания исследования;

сведения об исследуемом лекарственном препарате (наименование, качественный и количественный состав, номер серии, объем серии, дата производства, срок годности, физические, химические, биологические, фармацевтические свойства);

сведения о препарате сравнения (наименование, качественный и количественный состав действующих веществ, качественный состав вспомогательных веществ, номер серии, срок годности, физические, химические, биологические, фармацевтические свойства, номер регистрационного удостоверения лекарственного препарата) в случае его использования при проведении клинического исследования;

обоснование выбора референтного препарата (при исследовании биоэквивалентности);

описание и обоснование используемых в исследованиях методов, оборудования и средств измерения;

критерии выбора используемых в исследовании целевых животных, их вида, возраста, пола, массы тела, критерии включения (исключения) целевых животных, порядка их замены;

схему исследования и ее обоснование;

количество целевых животных в группе, периодичность оценки состояния целевых животных и отбора проб, оцениваемые в процессе исследования показатели и методики их оценки, их обоснование;

описание биологического материала, отбираемого для осуществления исследования, способов его отбора и хранения, их обоснование;

методы распределения целевых животных по группам, информация о предшествующей и сопутствующей терапии;

критерии постановки диагноза и способы его подтверждения;

описание лабораторных исследований, проводимых в процессе исследования;

способы, пути введения, доза и режим дозирования исследуемого лекарственного препарата и (при наличии) препарата сравнения, их обоснование;

критерии оценки эффективности и безопасности исследуемого лекарственного препарата;

порядок внесения изменений в план вида исследования;

описание процедуры статистической обработки результатов исследования;

ссылки на литературные источники (в случае их использования); дополнительную информацию (в случае наличия).

110. План исследования должен составляться разработчиком или сторонней организацией (в случае ее привлечения для осуществления исследования).

111. План исследования подписывает лицо, ответственное за проведение клинического исследования, с указанием должности, места работы.

112. Лица, участвующие в осуществлении исследования, должны вести протокол исследования на бумажном носителе и (или) в электронном виде, в котором фиксируются действия, предусмотренные планом исследования.

113. Протокол исследования должен включать:

наименование исследования, проводимого в рамках клинического исследования;

описание использованного оборудования, средств измерения и реактивов, реагентов, стандартных образцов и тест-систем (при использовании);

первичные данные о результатах измерений и наблюдений (при возможности индивидуальной идентификации животных);

описание и оценку процедур статистического анализа с указанием использованного программного обеспечения (дополнительно при исследовании биоэквивалентности указываются все значения индивидуальных концентраций и фармакокинетических параметров, а также данные описательной статистики, включая геометрическое среднее, медиану, арифметическое среднее, стандартное отклонение, коэффициент вариации, максимальные и минимальные значения для каждого из сравниваемых лекарственных препаратов, а также индивидуальные фармакокинетические кривые или график средней фармакокинетической кривой с доверительными интервалами на линейной или логарифмической шкалах);

сведения об используемых целевых животных (вид, возраст, количество, масса, пол и количество групп целевых животных), условия содержания и кормления целевых животных, параметры окружающей среды в помещениях, в которых содержатся целевые животные;

сведения о возникновении нежелательных реакций и серьезных нежелательных реакций и мерах по их устранению;

сведения, имеющие непосредственное отношение к исследованию и позволяющие воспроизвести ход исследования;

дизайн исследования, в том числе способ введения лекарственных препаратов, дозу и режим дозирования, интервал времени между введением лекарственных препаратов, биологический материал, схему отбора проб биологического материала, условия их хранения (при исследовании биоэквивалентности);

описание аналитического метода (при исследовании биоэквивалентности);

хроматограммы (при исследовании биоэквивалентности хроматографическим или масспектрометрическим методами);

описание методов фармакокинетического анализа (при исследовании биоэквивалентности);

описание критериев биоэквивалентности (при исследовании биоэквивалентности).

Для автоматически регистрируемых параметров с большим числом индивидуальных значений допускается представление вместо первичных данных о результатах измерений и наблюдений результатов первичной обработки этих данных.

114. Протокол исследования должен быть подписан всеми лицами, участвовавшими в осуществлении исследования, с указанием фамилии, имени, отчества (при наличии), ученой степени (при наличии), а также с указанием даты подписания и номера протокола исследования, позволяющих идентифицировать данный протокол.

115. Содержание протокола должно позволять однозначно идентифицировать исследование, использовавшиеся образцы лекарственного препарата, вид исследования, методы, лиц, участвующих в получении данных и в подготовке осуществления исследования, а также оборудование, реагенты и реактивы, стандартные образцы и тест-системы (в случае их использования).

116. Изменения сведений, содержащихся в протоколе исследования, оформляются в виде дополнений к указанному протоколу, которые подписываются всеми лицами, участвовавшими в проведении доклинического исследования, с указанием причин изменений, даты и номера дополнения к протоколу исследования.

117. После завершения исследования, проведенного в рамках клинического исследования, лицом, ответственным за осуществление данного исследования, должен быть составлен и подписан отчет о результатах исследования, который должен содержать:

наименование вида исследования;

дату и номер, позволяющие идентифицировать данный отчет;

наименование, адрес организации, проводившей исследование, и место осуществления исследования;

даты начала и завершения исследования;

цель и задачи исследования;

фамилию, имя, отчество (при наличии), ученую степень (при наличии), место работы лица, ответственного за осуществление данного вида исследования, и лиц, участвующих в осуществлении исследования;

описание исследуемого лекарственного препарата и препарата сравнения (при наличии), включая состав, физико-химические, биологические, фармацевтические свойства, номер серии, срок годности;

описание хода исследования с указанием использованных материалов и методов;

описание использованного оборудования, средств измерения и реактивов, реагентов, препаратов сравнения и тест-систем (в случае их использования);

режим дозирования, кратность и путь введения исследуемого лекарственного препарата;

вид, возраст, пол, количество целевых животных в каждой группе, условия кормления;

результаты исследования со ссылками на соответствующие первичные данные о результатах измерений и наблюдений, их статистический анализ;

выводы из проведенного исследования.

118. При исследовании биоэквивалентности отчет о результатах исследования должен содержать сведения, указанные в пункте 117 настоящих Правил, а также следующую информацию:

обоснование выбора метода определения действующего вещества, или метаболита, или изомера, обладающих фармакологической активностью (далее - аналит) в биологическом материале;

описание использованного способа расчета фармакокинетических параметров;

результаты определения содержания аналита в биологическом материале, полученные для каждого целевого животного, соответствующие средние значения и величины стандартных отклонений;

статистические критерии, использованные для оценки биоэквивалентности, и результаты этой оценки. Для каждого сравниваемого лекарственного препарата должны быть указаны все значения индивидуальных концентраций и фармакокинетических параметров, наряду с данными описательной статистики, включая геометрическое среднее, медиану, арифметическое среднее, стандартное отклонение, коэффициент вариации, максимальные и минимальные значения. Индивидуальные кривые "концентрация-время" следует представлять на линейной или логарифмической шкалах. Должен быть описан метод получения фармакокинетических параметров из исходных данных и количество точек в терминальной логарифмической фазе, использованных для оценки константы скорости терминальной элиминации.

119. В случае отклонения от плана исследования лицом, ответственным за осуществление исследования, проводимого в рамках клинического исследования, составляются изменения в план исследования с указанием причин отклонения, которые утверждаются разработчиком и прилагаются к плану исследования.

120. В случае привлечения для проведения клинического исследования сторонней организации после завершения исследования на основании указанного в пункте 117 настоящих Правил отчета о результатах исследования лицом, ответственным за осуществление данного вида исследования, составляется и подписывается заключение, содержащее выводы из проведенного исследования.

121. После завершения всех исследований, проведенных в рамках клинического исследования, разработчиком составляется отчет о результатах клинического исследования на основании указанных в пункте 117 настоящих Правил отчетов о результатах исследований и, при наличии, заключений, указанных в пункте 120 настоящих Правил.

122. Отчет о результатах клинического исследования должен быть подписан руководителем разработчика.

123. Отчет о результатах клинического исследования должен содержать:

наименование отчета;

наименование лекарственного препарата;

наименования, адреса разработчика, производителя лекарственного препарата и сторонних организаций (в случае привлечения таких организаций для проведения клинического исследования);

даты начала и окончания клинического исследования;

дату и номер отчета, позволяющие его идентифицировать;

цели и задачи клинического исследования;

краткое описание проведенного клинического исследования, информацию о препарате сравнения (при наличии), продолжительность клинического исследования, дозирование лекарственного препарата, виды целевых животных, результаты клинического исследования;

оглавление, включая перечень приложений, таблиц;

перечень сокращений и определение терминов, используемых в отчете;

краткое описание проведенного доклинического исследования, информацию о стандартном образце (при наличии), продолжительность доклинического исследования, информацию об экспериментальных животных, результаты доклинического исследования;

описание исследуемого лекарственного препарата, включая состав, физико-химические, биологические, фармацевтические свойства;

виды исследований, проведенных в рамках клинического исследования;

сведения о целевых животных и распределении их по группам (вид, возраст, количество, масса и пол целевых животных, использованных в каждом виде исследований, условия их содержания, кормления и поения, количество групп целевых животных в каждом виде исследований);

дозу (дозы), режим дозирования, способы введения и применения, время приема лекарственного препарата, продолжительность лечения (далее - схема применения лекарственного препарата);

описание и оценку процедур статистического анализа с указанием использованного программного обеспечения;

обобщенные результаты исследований со ссылками на отчеты о результатах каждого вида исследований, проведенных в рамках клинического исследования, а также анализ указанных результатов, включая описание нежелательных реакций (краткое описание нежелательных реакций, их анализ, списки нежелательных реакций, которые наблюдались у целевых животных), описание случаев гибели целевых животных и других серьезных нежелательных реакций, оценку клинико-лабораторных показателей животных (при наличии), параметры жизненно важных функций организма целевых животных и другую информацию по вопросам безопасности, а также оценку эффективности и безопасности лекарственного препарата;

анализ литературных данных (при наличии);

выводы о переносимости лекарственного препарата целевыми животными, об установлении оптимальных дозировок лекарственного препарата и курса лечения на конкретной группе животных с определенным заболеванием (схемы применения лекарственного препарата), безопасности и эффективности лекарственного препарата, предназначенного для лечения определенных заболеваний животных, или эффективности лекарственного препарата для профилактики заболеваний животных, возможностях расширения показаний к применению зарегистрированного лекарственного препарата и выявления ранее неизвестных побочных действий.

124. К отчету о результатах клинического исследования должны прилагаться планы (или их копии, заверенные разработчиком лекарственного препарата), отчеты о результатах каждого вида исследований, проведенных в рамках клинического исследования, и, при наличии, заключения сторонних организаций (или копии заключений и отчетов о результатах каждого вида исследований, проведенных в рамках клинического исследования, заверенные этими организациями).

125. При исследовании биоэквивалентности к отчету о результатах клинического исследования должна прилагаться копия протокола валидации метода определения аналита, содержащего сведения о линейности в необходимом диапазоне концентраций, влиянии биологического материала на получаемый результат исследования, пределе обнаружения метода, пределе количественного определения метода, селективности метода, точности метода, прецизионности метода, стабильности аналита в биологическом материале, а также в случае определения аналита хроматографическим или масспектрометрическим методами - хроматограммы, подтверждающие представленные результаты валидации.