3.2. Заместительная гормональная терапия

Цель лечения ГП - поддержание гормонально-метаболического статуса на нормальном для соответствующего возраста и пола уровне посредством компенсации всех имеющихся тропных недостаточностей.

- Рекомендуется заместительная гормональная терапия детям с ГП с целью компенсации имеющихся (кроме гипопролактинемии) тропных недосточностей [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: гипопролактинемия не требует компенсации [48, 50].

- Рекомендуется начинать заместительную терапию соматропином** детям с диагностированным ГП с целью компенсации соматотропной недостаточности после исключения активных злокачественных новообразований, тяжелых соматических и психических заболеваний. При наличии других тропных недостаточностей - после их компенсации [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: цель лечения соматропином** (рекомбинантным гормоном роста):

- достижение ускоренных темпов роста в первые годы лечения и их нормализация в последующем;

- обеспечение вступления в пубертат с нормальным линейным ростом;

- достижение конечного роста в пределах или выше генетически прогнозируемого;

- нормализация психоэмоционального состояния и обеспечение удовлетворительного качества жизни;

- нормализация состава тела;

- повышение минеральной плотности костной ткани;

- снижение факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

- Рекомендуется совместное наблюдение врача-детского эндокринолога(ов) и врача-детского онколога(ов)/нейрохирурга(ов)/онколога-гематолога(ов) детей с ГП, перенесших лечение по поводу различных неоплазий и получающих заместительную терапию соматропином** с целью оптимизации последней и минимизации риска нежелательных явлений [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Категорически не рекомендуется заместительная терапия соматропином** детям с ГП и:

- закрытыми зонами роста (справедливо для педиатрической дозы);

- активными злокачественными новообразованиями;

- прогрессирующим ростом интракраниальных опухолей;

- гиперчувствительностью к составляющим препарата в связи с высоким риском нежелательных явлений и/или усугубления течения онкологического заболевания [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется применение заместительной дозы соматропина** из расчета 0,025 - 0,033 мг/кг/сутки у детей и подростков с ГП с открытыми зонами роста для компенсации соматотропной недостаточности [111 - 119].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: соматропин** вводится в соответствии с инструкцией по применению конкретного препарата, регулярно, подкожно в плечи и бедра (переднебоковая поверхность) с обязательным их чередованием.

- Рекомендуется начинать заместительную терапию соматропином** с более низких доз: 25 - 50% от заместительной, постепенно увеличивая ее в течение 3 - 6 месяцев до оптимальной, у пациентов с тотальной соматотропной недостаточностью, особенно у детей младшего возраста, с целью минимизировать риск нежелательных явлений терапии [48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется уменьшение дозы соматропина** (на 30 - 50%), либо временное прекращение лечение соматропином** (зависит от выраженности клинической картины) детям и подросткам с ГП при развитии на фоне терапии соматропином** побочных явлений до полного исчезновения нежелательных симптомов [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: многолетний отечественный и зарубежный опыт по изучению побочных эффектов применения соматропина** у детей с дефицитом СТГ показал безопасность данного лечения [118, 120 - 122]. Выраженные побочные эффекты на фоне терапии соматропином** у детей очень редки [118, 123]. Они включают отеки, артралгию, доброкачественную внутричерепную гипертензию [124 - 125], препубертатную гинекомастию, сколиоз и эпифизеолиз головки бедренной кости [126 - 127]. Как правило, побочные явления наблюдаются через 2 недели после начала терапии соматропином**.

При отеке зрительного нерва лечение временно прекращают до полной нормализации картины глазного дна.

Терапия соматропином** не увеличивает онкологический риск у детей, не имеющих дополнительных факторов онкологического риска; может обладать легким или отсутствующим эффектом на увеличение частоты или ускорение развития вторичных опухолей у пациентов, ранее лечившихся по поводу рака, особенно в случаях применения краниального облучения [121, 123, 128 - 134].

- Рекомендуется возобновление (после вынужденного прекращения) лечения соматропином** в меньших дозах (50% от исходной) с постепенным (в течение 1 - 3 месяцев) возвращением к заместительной (0,033 мг/кг/сутки) у детей с ГП, развивших нежелательные явления на фоне терапии соматропином**, с целью минимизации риска их появления в последующем [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется увеличение дозы соматропина** до 0,045 - 0,05 мг/кг/сутки у подростков, имеющих дефицит роста при вступлении в пубертат, с целью улучшения прогноза конечного роста [48, 50, 135].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется прекращение терапии соматропином** в ростовой педиатрической дозе у подростков с ГП при:

- закрытии эпифизарных зон роста (достижении костного возраста 14 - 15 лет у девочек и 16 - 17 лет у мальчиков),

- достижении околоконечного роста (снижении скорости роста менее 2 см/год на фоне лечения соматропином**) [48, 50, 111 - 114, 135].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ростстимулирующая терапия соматропином** прекращается в более ранние сроки при достижении генетически прогнозируемого роста, но не выше 170 см у девочек, 180 см у мальчиков или желании пациента и его родителей/законных представителей, удовлетворенных достигнутым результатом конечного роста.

- Рекомендуется продолжение/возобновление после ре-тестирования заместительной терапии соматропином** в метаболической дозе 0,010 - 0,0033 мг/кг/сутки под контролем уровня ИФР1 пациентам с ГП после достижения конечного роста с целью компенсации соматотропной недостаточности [48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется применение левотироксина натрия** детям с вторичным гипотиреозом (пожизненно), для компенсации соответствующей тропной недостаточности [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: критерием компенсации является средне-нормальный уровень свободного Т4 в крови. Уровень ТТГ на фоне терапии левотироксином натрия** в процессе мониторинга не оценивается, сниженный уровень ТТГ у пациентов с гипопитуитаризмом не является признаком передозировки левотироксина натрия**.

- Рекомендуется применение гидрокортизона** детям с вторичным гипокортицизмом (пожизненно) для компенсации соответствующей тропной недостаточности [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: критериями компенсации являются общее самочувствие, нормальное АД, отсутствие ночных гипогликемий. Уровни АКТГ и кортизола крови на фоне терапии гидрокортизоном** не оцениваются. Низкие уровни АКТГ и кортизола не являются признаками недостаточной дозы гидрокортизона**.

- Рекомендуется начинать заместительную терапию гипогонадизма у мальчиков при достижении хронологического возраста 14 лет и/или костном возрасте не менее 12 лет, у девочек - при достижении хронологического возраста 13 лет и/или костном возрасте не менее 11 лет [137, 150].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при наличии мутаций генов, ассоциированных с развитием множественного дефицита гормонов гипофиза (PROP1, HESX1; LHX3 и др.) в случае достижения подростком (мальчики старше 12 лет, девочки старше 11 лет) линейного роста, соответствующего перцентильной кривой средне-родительского роста, возможна индукция пубертата малыми дозами половых гормонов, независимо от костного возраста.

- Рекомендуется использовать различные лекарственные формы тестостерона (код АТХ G03BA03) или гонадотропинов (код АТХ G03GA) у мальчиков для компенсации вторичного гипогонадизма [155, 156].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется начинать заместительную терапию у мальчиков с вторичным гипогонадизмом с целью инициации полового развития с минимальных доз #Тестостерона** (код АТХ G03BA03) с постепенным их увеличением [157, 158]:

#тестостерона [смесь эфиров] **для в/м введения 50 - 75 мг 1 раз в 21 дней;

или #тестостерона [гель для наружного применения]** по 5 - 10 мг (0,5 - 1.0 г 1% геля) ежедневно трансдермально [159, 160].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: возможна инициация пубертата у мальчиков с гипогонадизмом при поздней диагностике и/или наличии выраженной диспропорции телосложения с больших доз препаратов #тестостерона [смесь эфиров]**: 125 - 250 мг/1 раз в 21 день в/м [161].

- Рекомендуется увеличивать дозу вводимых препаратов #тестостерона** каждые 6 - 8 месяцев у мальчиков с гипогонадизмом с целью моделирования полового развития до достижения взрослой заместительной дозы: при использовании: #тестостерона [смесь эфиров]** для в/м введения на 50 мг [155, 158, 162].

Уровень достоверности доказательств 2. Уровень убедительности рекомендаций A.

Комментарии: оценка уровня тестостерона проводится через 14 дней после очередной инъекции при инициации пубертата (исследование максимальной концентрации тестостерона для оценки эффективности и безопасности терапии) каждые 6 месяцев в течение всего периода постепенного наращивания дозы смеси эфиров тестостерона. Уровень тестостерона на фоне заместительной терапии должен находиться в пределах референсного интервала для соответствующего возраста.

При достижении полной заместительной дозы #тестостерона** (смесь эфиров) оценка уровня тестостерона проводится за 1 - 2 дня до очередной инъекции (исследование минимальной концентрации тестостерона перед очередной инъекцией для оценки стабильности уровня тестостерона между инъекциями). Целевыми значениями тестостерона после достижения полной заместительной дозы являются средне-нормальные значения для взрослых мужчин [136 - 139].

Оценка уровней ЛГ и ФСГ на фоне терапии #тестостероном** (смесь эфиров) не применяется, поскольку не является информативной.

На фоне терапии андрогенами может развиться эритроцитоз. Эффект является дозозависимым. В настоящее время данных о неблагоприятном влиянии заместительной терапии тестостероном на сердечно-сосудистую систему у подростков недостаточно. Целесообразно проводить оценку гематокрита до и каждые 12 месяцев на фоне повышения дозы андрогенов, а после достижения максимальной дозы - каждые 6 месяцев [140 - 141].

Убедительных данных о том, что инициация терапии андрогенами у пациентов с вторичным гипогонадизмом оказывает негативное влияние на фертильность во взрослом возрасте, в настоящее время нет.

В соответствии с инструкцией, андрогены либо не разрешены для применения у лиц младше 18 лет, либо должны применяться с осторожностью в связи с отсутствием данных об их эффективности и безопасности. Назначение #тестостерона** (смесь эфиров) требует оформления назначения вне инструкции ("off-label") с получением информированного согласия и проведения врачебной комиссии перед их назначением у лиц младше 18 лет.

- Рекомендуется применение #гонадотропина хорионического** как отдельно, так и в комбинации с препаратами #фоллитропина альфа** у мальчиков с вторичным гипогонадизмом в качестве альтернативы #тестостерону** (смесь эфиров) для инициации пубертата. При инициации пубертата препарат #гонадотропина хорионического** вводят в дозе 500 - 1000 МЕ каждые три дня, увеличивая дозу каждые 6 месяцев на 500 МЕ до дозы 1500 - 2000 МЕ каждые 3 дня. Критерием эффективности препаратов #гонадотропина хорионического** является прогрессия полового развития, увеличение размеров полового члена, увеличение концентрации тестостерона до референсных, для данной стадии полового развития, значений [48, 50]. Возможна инициация комбинацией #гонадотропина хорионического** и #фоллитропина альфа**, стартовая доза последнего составляет 50 - 75 МЕ каждые три дня, постепенное увеличение на 50 - 75 МЕ до дозы 150 - 200 МЕ каждые 3 дня, каждые 6 месяцев. Данная методика не только увеличивает объем гонад, но и является попыткой стимуляции созревания сперматозоидов, а значит - восстановления фертильности [164, 165 - 171].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: критерием эффективности препаратов #фоллитропина альфа** служит увеличение размеров яичек и уровня ингибина B, однако нормативы для оценки концентрации последнего не разработаны. Терапия #гонадотропином хорионическим** и #фоллитропином альфа** требует высокой кратности введения препаратов и индивидуального подбора терапии. В случае неудовлетворительного ответа пациент переводится на терапию андрогенами.

Рутинно проводить спермиологическое исследование пациентам с гипогонадизмом до 18-летнего возраста не целесообразно в связи с отсутствием норм для данной возрастной группы.

- Рекомендуется монотерапия различными лекарственными формами #эстрадиола у девочек с гипогонадизмом для инициации пубертата: стартовые дозы трансдермальных форм #эстрадиола составляют 0.2 - 0.5 мг/сутки, пероральных - 0.1 - 0.25 мг/сутки [172, 176] с постепенным увеличением дозы #эстрадиола у девочек с гипогонадизмом каждые 6 - 8 месяцев в течение 2-х лет до достижения взрослой заместительной дозы [173, 174].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: использование трансдермальных препаратов эстрогенов позволяет в большей степени имитировать суточный ритм секреции эстрадиола и является предпочтительным вследствие отсутствия эффекта "первого прохождения" через печень, в меньшей степени влияя на функциональную активность печени, включая выработку прокоагуляционных факторов [49, 142]. В случае невозможности использования трансдермальных форм, применяют терапию пероральными препаратами #эстрадиола валерата [49, 143].

Применение полусинтетических эстрогенов в качестве заместительной терапии у девочек с гипогонадизмом крайне нежелательно [142, 143]. Являясь более активным синтетическим эстрогеном, обладает более выраженным влиянием на метаболизм белков печени, свертывающую систему крови, меньше связывается с сексстероидсвязывающим глобулином, вследствие активации как , так и рецепторов, более активно влияет на хрящевую ткань зон роста.

В норме половое развитие у девочек продолжается в течение 2 - 3 лет. Инициация терапии с низких доз эстрогенов позволяют добиться хороших темпов эстрогенизации, не снижая показателей конечного роста.

- Рекомендуется добавление препаратов гестагенов (код АТХ G03D) с 14 дня цикла в течение 10 дней не ранее, чем через 2 - 3 года терапии препаратами природных и полусинтетических эстрогенов (код АТХ G03CA) или после появления первых менструалоподобных выделений девочкам с гипогонадизмом с целью предотвращения гиперплазии эндометрия и установления регулярного менструального цикла [173].

Уровень достоверности доказательств 5. Уровень убедительности рекомендаций C.

- Рекомендуется заместительная терапия десмопрессином** у детей с несахарным диабетом в рамках ГП (пожизненно) с целью компенсации дефицита антидиуретического гормона [48, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии. Критерии компенсации: нормальный суточный диурез, нормальные уровни натрия и калия в крови.