Этиотропная терапия

Лечение врожденной ЦМВИ осуществляется противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A), которые до настоящего времени относятся к группе "off-label" - #ганцикловир**, #валганцикловир**. Препараты имеют серьезные побочные действия и, кроме того, в эксперименте выявлен их канцерогенный эффект и токсическое воздействие на гонады [63, 64, 105]. В связи с высокой токсичностью применяются данные препараты по жизненным показаниям при тяжелом или среднетяжелом течении ЦМВИ после получения информированного согласия родителей.

#Ганцикловир** ингибирует ДНК-полимеразу ЦМВ и тем самым его репликацию. #Ганцикловир** применяют при отсутствии энтерального питания у пациента или при жизнеугрожающем течении болезни. Препарат может вызывать миелотоксический эффект с развитием тяжелой нейтропении, тромбоцитопении, обладает тератогенной, мутагенной и канцерогенной активностью. #Валганцикловир** (предшественник #ганцикловира**) является менее токсичным по сравнению с #ганцикловиром**. В России зарегистрирована таблетированная форма #валганцикловира**, в форме суспензии препарат не зарегистрирован в России.

Лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) ведет к снижению вирусной нагрузки, но к концу шестинедельного курса терапии вирус может определяться у более чем 50% пациентов [64, 130, 131]. Следует учитывать, что после отмены противовирусного препарата вирусная экскреция и виремия могут вернуться к исходному уровню [42, 43]. Выявление нарастания количества копий ЦМВ на фоне лечения противовирусным препаратом прямого действия (код АТХ J05A), скорее всего, будет свидетельствовать о резистентности вируса к данному препарату [131], что наблюдается крайне редко.

Достижение отрицательных результатов ПЦР в крови, слюне, моче не является непосредственной целью терапии в остром периоде клинической формы.

Решение о прекращении этиотропной терапии или ее пролонгировании принимается по результатам клинико-лабораторной и инструментальной оценки динамики заболевания (по решению консилиума врачей). Если после отмены этиотропной терапии наблюдается рецидив заболевания, она возобновляется.

Имеются публикации, где авторы представляют клинические случаи и когорты с описанием сочетанного применения противовирусного препарата и иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09) у детей с врожденной ЦМВИ [132 - 141]. В экспериментах показан положительный эффект иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09) при поражении головного мозга у новорожденных животных [142].

Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (код АТХ J06BB09), 1 мл которого содержит не менее 100 Е антител против цитомегаловируса, назначается одновременно с противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) методом непрерывного внутривенного введения в дозе 1 мл/кг массы тела каждые 48 часов до достижения клинико-лабораторного улучшения. Внутривенное введение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09) выполняется в строгом соответствии с инструкцией к препарату.

Возможность использования в комплексной терапии врожденной ЦМВИ у новорожденных иммуноглобулинов нормальных человеческих (код АТХ J06BA) обусловлена наличием в нем антител к ЦМВ (15 - 20 МЕ/мл), а также антител разных классов к ряду других микроорганизмов, но их эффективность при активной ЦМВИ существенно ниже иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09).

- Пациенту с тяжелой и среднетяжелой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (#валганцикловир**) в разовой дозе 16 мг/кг 2 раза в сутки перорально длительностью 6 месяцев для основного этиотропного лечения и снижения неблагоприятных отдаленных неврологических исходов, включая нейросенсорную тугоухость. #Ганцикловир** (код АТХ J05AB) применяется при отсутствии энтерального питания или при жизнеугрожающем течении болезни в разовой дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно [39, 49, 104, 105].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: старт противовирусной терапии проводится по возможности в максимально короткие сроки после постановки диагноза.

#Валганцикловир** является препаратом выбора как менее токсичный препарат и, при отсутствии толерантности к энтеральному питанию, лечение начинается с #валганцикловира**. Общая продолжительность введения #ганцикловира** не должна превышать по возможности более 6 недель ввиду высокой токсичности препарата [143].

При развитии на фоне лечения тяжелой нейтропении (менее 500 клеток в 1 мкл) противовирусный препарат прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) временно отменяется на несколько дней, либо можно снизить дозу в 2 раза, и, если количество нейтрофилов не нормализуется, то препарат следует временно отменить [105] или, если проводится терапия #ганцикловиром**, перейти на менее миелотоксический препарат #валганцикловир**. #Ганцикловир** также может вызывать развитие тромбоцитопении. При персистировании тромбоцитопении на фоне лечения #ганцикловиром** до уровня тромбоцитов менее 25,0 · 10⁹/л препарат временно отменяется [43, 63, 104, 106].

- Новорожденному с легкой формой врожденной ЦМВИ рутинно не рекомендуется лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) [39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лечение может быть назначено в индивидуальном порядке по решению врачебного консилиума и согласию родителей. Дозы препаратов представлены в вышеизложенной тезис-рекомендации.

- Новорожденному с врожденной ЦМВИ с изолированным снижением слуха рекомендуется терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (#валганцикловир**) в разовой дозе 16 мг/кг 2 раза в сутки перорально длительностью 6 недель для улучшения функции слуха. Лечение должно быть начато как можно в более ранние сроки [144, 145].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: опубликованное нерандомизированное сравнительное исследование "The Leiden CONCERT Study 2.0" (NCT02005822) продемонстрировало улучшение слуха при начале противовирусной терапии в первые 3 месяца. Длительность терапии составляла 6 недель [144]. Опубликованные результаты двойного слепого плацебо контролируемого рандомизированного исследования терапии изолированного снижения слуха длительностью 6 недель с поздним началом терапии от 1 мес. до 4 лет (NCT01649869) (медиана начала терапии составила 18,7 месяцев) показали отсутствие улучшения слуха при позднем начале терапии [145]. Двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное клиническое исследование терапии изолированного снижения слуха #валганцикловиром** длительностью 6 месяцев ValEAR (NCT03107871) преждевременно остановлено из-за трудности набора участников в связи с преобладанием решения родителей лечить своих детей [146]. Ретроспективное исследование терапии изолированного снижения слуха демонстрирует улучшение слуха после 1 года терапии противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) [147].

- Новорожденному с субклинической формой врожденной ЦМВИ рутинно не рекомендуется лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) [39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в настоящее время отсутствуют научно обоснованные данные по лечению субклинической формы врожденной ЦМВИ. Нерандомизированное исследование по предупреждению развития нейросенсорной тугоухости у детей с врожденной субклинической формой ЦМВИ терапией #валганцикловиром** длительностью 4 месяца (NCT03301415) досрочно прекращено из-за малого количества рекрутируемых пациентов (7 человек) [148]. Сроки и возможность возобновления исследования неизвестны.

- Новорожденному с клиническими формами врожденной ЦМВИ, требующими лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A), рекомендуется назначение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09) в сочетании с противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (#ганцикловир**, #валганцикловир**) для формирования ЦМВ-специфичного иммунного ответа и повышения эффективности лечения [134, 135, 137 - 141, 149, 150].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (код АТХ J06BB09) назначается в дозе 1 мл/кг каждые 48 часов до исчезновения клинических симптомов. В имеющихся в литературе клинических случаях описаны курсы до 6 введений [138, 140, 150]. Дозы и длительность лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (#ганцикловир**, #валганцикловир**) указаны в тезис-рекомендации по лечению тяжелой и среднетяжелой формы.