6.8.4 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

За последние несколько десятков лет ТГСК перешла из разряда экспериментальных в рутинный метод терапии пациентов с различными гематологическими, онкологическими и иммунологическими заболеваниями. По данным международного регистра в мире проводится более 45 тыс. трансплантаций ежегодно. Стремительно растет количество людей, возвращающихся после перенесенной ТГСК к полноценной социальной жизни: обучению в школе, университете, к семейной жизни и работе.

Несмотря на то, что результаты ТГСК в целом стали значительно лучше, частота тяжелых посттрансплантационных осложнений по-прежнему остается весьма высокой. Инфекционные заболевания относятся к одной из наиболее распространенных групп осложнений, как в раннем, так и в позднем периоде после ТГСК.

Более высокая заболеваемость пациентов после ТГСК в сравнении с контрольными группами связана как с длительной иммунологической несостоятельностью реципиентов ТГСК, так и с потерей иммунологической "памяти", сформированной в процессе контакта с инфекционными патогенами и вакцинами до трансплантации.

Иммунологическая несостоятельность пациентов после ТГСК обусловлена целым рядом факторов и зависит от возраста пациента, интенсивности кондиционирования, наличия лучевой терапии в кондиционировании, течения острой и хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), интенсивности иммуносупрессивной терапии, а также заболевания, послужившего показанием к ТГСК.

Например, вакцинированные от кори более склонны к потере специфического противокоревого иммунитета, чем пациенты, перенесшие натуральную коревую инфекцию. Наличие у пациента хронической РТПХ, а также терапия препаратами анти-CD20-АТ (РТМ), анти-CD52-АТ (алемтузумаб) способствуют более быстрому снижению показателей специфического предтрансплантационного иммунитета. Важно отметить, что данных о том, что вакцинация провоцирует развитие реакции РТПХ или усугубляет ее течение, нет.

Следует учитывать, что отдельные популяции клеток лейкоцитарного ростка кроветворения подвергаются реконституции с разными темпами. Наиболее быстро восстановлению подвергаются гранулоциты, моноциты, макрофаги, NK-клетки. T- и B-лимфоциты имеют самые длительные сроки восстановления. Отдельные субпопуляции T- и B-лимфоцитов остаются несостоятельными на протяжении нескольких лет после ТГСК. К примеру, восстановление CD4+ популяции T-клеток (более 200 кл/мл) у пациентов в возрасте менее 18 лет в отсутствие хронической РТПХ происходит в период от 6 до 9 мес. после ТГСК. У пациентов старше 18 лет, особенно в присутствии хронической РТПХ, этот период может занимать более 2 лет. Отсроченное восстановление CD4+ популяции T-клеток связано с функциональной атимией пациентов после ТГСК и зависит от возраста пациента, применения методов деплеции в процессинге трансплантата, течения хронической РТПХ и применения иммуносупрессивной терапии. Следует также учитывать наличие у многих пациентов после ТГСК функциональной асплении, которая делает невозможной элиминацию инкапсулированных бактерий, таких как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitides. Несмотря на все различия в динамике иммунной реконституции у пациентов, перенесших аллогенную (алло-) и аутологичную (ауто-) ТГСК риск потери специфического иммунитета к различным инфекционным патогенам схож.

Для выработки поствакцинального ответа, адаптивный (T- и B-клеточный) иммунитет после ТГСК должен быть хотя бы частично восстановлен. Так как уровень B-лимфоцитов в первые три месяца после ТГСК обычно равен 0, нормализация показателей происходит в течение 3 - 12 мес. после ТГСК. У пациентов, получающих в составе терапии моноклональные A (РТМ), B-клеточное звено восстанавливается не ранее, чем через 6 мес. после введения последней дозы. T-клетки обычно восстанавливаются в первые 1 - 3 мес. после ТГСК, но имеют уровень CD4+ < 200 кл/мкл. В дальнейшем скорость восстановления T-клеток зависит от возраста пациента, наличия или отсутствия РТПХ. Большинство пациентов в возрасте до 18 лет после ТГСК, не имеющих РТПХ, восстанавливают CD4+ > 200 кл/мкл через 6 - 9 мес. В отличие от них, взрослые, в частности те, которые имеют хроническое течение РТПХ, могут потратить на восстановление CD4+ лимфоцитов более 2 лет.

Учитывая, что каждый пациент имеет свой индивидуальный иммунный ответ, а в настоящее время имеется еще достаточно мало информации о пациентах после перенесенной ТГСК, были сформулированы определенные стандартные подходы для начала вакцинации пациентов, перенесших алло- и ауто-ТГСК:

1) Сроки начала вакцинации:

- Инактивированными вакцинами - через 6 - 12 мес. после ТГСК при удовлетворительной иммунореконституции (количество лимфоцитов CD4+ >= 200 кл/мкл, количество B-лимфоцитов >= 50/мкл).

- Живыми вакцинами - через 24 мес. после ТГСК при удовлетворительном поствакцинальном ответе на инактивированные вакцины. Живые вакцины для профилактики полиомиелита для приема внутрь, туберкулеза (БЦЖ/БЦЖ-М), брюшного тифа для приема внутрь, гриппа для интраназального введения, ротавирусной инфекции не рекомендованы для пациентов после алло-ТГСК. Применение живых вакцин против кори, краснухи, эпидемического паротита, ветряной оспы/опоясывающего герпеса можно рассмотреть через 2 года после ТКСК.

- При наличии хронической РТПХ вопросы проведения вакцинации решаются консилиумом с оценкой соотношения пользы и потенциального риска при условии отсутствия иммуносупрессивной терапии.

2) Противопоказания для вакцинации:

- Острые инфекционные или неинфекционные заболевания, обострения хронических заболеваний. Вакцинацию проводят после выздоровления или в период ремиссии.

- Клинические признаки активации РТПХ или длительное отсутствие ответа на "высокий уровень иммуносупрессии" РТПХ.

- Тяжелые системные реакции на предыдущее введение вакцины (анафилактические реакции)

3) Особенности вакцинации:

- Вакцинация живыми вакцинами против кори, краснухи, паротита, ветряной оспы начинается не ранее, чем через 2 года после ТГСК при условии отсутствия признаков РТПХ и при полной отмене иммуносупрессивной терапии (правило 2-1-8):

- более 2 лет после алло-ТГСК;

- более 1 года после окончания иммуносупрессивной терапии (более 8 мес. для неживых адъювантных вакцин);

- более 8 мес. после последнего в/в введения иммуноглобулина и свежезамороженной плазмы).

Аналогично возможно применение вакцины против желтой лихорадки при наличии эпидемических показаний.

- Наличие иммуносупрессивной терапии не является противопоказанием для вакцинации инактивированными вакцинами, однако, рекомендуется начать вакцинацию при условии отсутствия активных проявлений хронической РТПХ на протяжении не менее 3 мес. (т.е. при полном ответе или стабилизации состояния на фоне лечения). Однако следует учесть вероятность выработки более низкого уровня поствакцинальных АТ.

- Пациенты, получавшие РТМ в посттрансплантационном периоде не должны быть вакцинированы ранее, чем через 6 мес. от последнего введения.

- Заместительная терапия ВВИГ не является противопоказанием для применения инактивированных вакцин, иммунизация живыми вакцинами проводится через 6 - 8 мес. после последнего введения ВВИГ.

4) Серологический контроль перед вакцинацией:

- Взрослым пациентам рекомендовано исследование уровня АТ к вирусу кори и вирусу опоясывающего герпеса в сыворотке крови. Вакцинацию проводят только у серонегативных пациентов. Рекомендаций по предварительному серологическому контролю в отношении других инфекций в настоящее время нет.

5) Вакцинация близкого окружения реципиента после ТГСК:

- Является неотъемлемой частью ведения реципиента после ТГСК.

- Вакцинацию следует проводить в соответствии с НКПП.

- Не болевших ветряной оспой дополнительно вакцинируют против нее для избегания потенциального инфицирования реципиента после ТГСК диким типом вируса. Риск передачи вакцинного штамма вируса ветряной оспы очень низок, особенно при отсутствии высыпаний. Если у вакцинированного после иммунизации развивается поствакцинальная сыпь в течение 42 дней, он должен ограничить контакт с реципиентом ТГСК до купирования клинических проявлений.

- Вакцинацию против гриппа следует проводить ежегодно инактивированной вакциной.

- Применение инактивированных вакцин не ограничено.

- Для применения живых вакцин могут быть определенные ограничения.

- Нет никаких доказательств того, что живые ослабленные вирусы вакцинального штамма ККП передаются от человека к человеку, в связи с чем нет противопоказаний для вакцинации. Однако при появлении клинических симптомов после вакцинации, рекомендовано ограничить тесный контакт.

- Живая полиомиелитная вакцина противопоказана. В случае ее применения рекомендовано воздержаться от контакта с реципиентом ТСК на 4 - 6 недель.

- При вакцинации против ротавирусной инфекции доказана передача возбудителя от привитого человека, но случаев проявления симптомов не зарегистрировано. Вирус выделяется с калом в течение 2 - 4 недель. Реципиенту после ТГСК рекомендовано не контактировать с подгузниками и фекалиями вакцинированных детей в течение 4 - 6 недель (до 8 недель).

Подходы к иммунизации отдельными препаратами после ТГСК представлены в таблицах 27 и 28. Следует учитывать изложенную выше информацию при применении сведений из таблиц, а также перечень заболеваний и состояний, являющихся ложными противопоказаниями к вакцинации у детей (см. п. 4.12 в разделе 4).