7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Поскольку сложные случаи "тепловой" АИГА у детей чаще всего связаны с синдромами иммунной дисрегуляции (АЛПС, АЛПС-подобные расстройства, другие врожденные дефекты иммунитета), #ММФ** и #сиролимус становится терапией выбора для длительного лечения пациентов с рецидивирующими и стероидзависимыми формами заболеваниями [37, 45, 46]. Таким образом, перед началом лечения ГКС и иммуноглобулином человека нормальным** важно провести скрининг основных иммунологических заболеваний с помощью уровней иммуноглобулинов, субпопуляций лимфоцитов и скриннинга на АЛПС [1]. Дети с изменениями, указывающими на иммунную дисрегуляцию, с развитием синдрома Фишера-Эванса, даже если генетический дефект иммунитета не был идентифицирован, имеют более высокий риск плохого ответа на терапию и рецидива. Такие пациенты нуждаются в более тщательном наблюдении [3].

Пациентам, у которых не имела успеха стратегия лечения третьей и четвертой линии может потребоваться трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), однако такая эскалация терапии редко требуется при "тепловой" АИГА в педиатрической практике, за исключением пациентов с врожденными дефектами иммунитета как радикальный метод лечения основного заболевания [1, 4].

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) - генетическое заболевание вызывающее дефект апоптоза лимфоцитов, характеризуется хронической незлокачественной лимфопролиферацией, склонностью к аутоиммунным заболеваниям и повышенным риском малигнизации. Аномальные Т-лимфоциты + CD4-CD8- (двойные негативные Т-лимфоциты) являются признаком заболевания, и их обнаружение в периферической крови имеет важное значение для установления диагноза [47]. Хроническая, рецидивирующая, многолинейная цитопения является наиболее частым аутоиммунным проявлением АЛПС и наиболее частым показанием к лечению. Иммунная цитопения, связанная с АЛПС, является хронической, поэтому следует заранее рассмотреть вопрос о назначении иммунодепресантов, кроме ГКС [47]. #ММФ** и #сиролимус являются наиболее изученными препаратами при АЛПС с хорошей эффективностью [48]. При АЛПС следует избегать терапии #ритуксимабом** и спленэктомии. #Ритуксимаб** менее эффективен при АИГА, связанном с АЛПС, по сравнению с первичной АИГА и более токсичен, том числе отмечалось развитие длительной гипогаммаглобулинемии из-за необратимого истощения B-клеток [49].

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся гипогаммаглобулинемией, низкими титрами специфических антител, повышенным риском инфекций и склонностью как к аутоиммунным заболеваниям, так и к злокачественным новообразованиям. Примечательно, что аутоиммунные осложнения диагностируется до постановки диагноза ОВИН у 49% пациентов [50]. Классический ОВИН считается первичным В-клеточным заболеванием; однако существуют и комбинированные случаи. #Ритуксимаб** обеспечивает стойкий ответ у 59% пациентов с резистентной цитопенией, при этом существует риск тяжелых бактериальных инфекций. Однако 24% у пациентов, получавших #ритуксимаб**, развились тяжелые хотя большинство из них ранее перенесли спленэктомию или не получали заместительную терапию ВВИГ [51]. Пациенты с ОВИН или другим сопутствующим иммунодефицитом, которым рассматривается назначение #ритуксимаба**, должны быть проинформированы об инфекционных рисках, а уровни иммуноглобулинов должны регулярно контролироваться с целью своевременной заместительной терапии ВВИГ.

С улучшением понимая основных дефектов иммунитета, связанных с развитием "тепловой" АИГА, появляются новые таргетные методы лечения [52 - 55]. Так, мутации в гене CTLA4, приводят к сложному синдрому иммунной дисрегуляции с высокой склонностью к аутоиммунным цитопениям, а также к аутоиммунным воспалительным поражениям легких, головного мозга и кишечника [52]. У пациентов с мутациями в гене LRBA наблюдается синдром лимфопролиферации, дефект гуморального иммунитета и аутоагрессия, также отмечается потеря функции CTLA4 [53]. Эти пациенты часто страдают хроническим рецидивирующим течением АИГА и СФЭ. Потребуются дополнительные исследования новых терапевтических подходов при рефрактерном течении "тепловой" АИГА у детей с использованием таргетных препаратов [1].

Системная красная волчанка (СКВ) лежит в основе 4 - 10% случаев "тепловой" АИГА [56, 57]. Положительная прямая проба Кумбса является частью диагностических критериев СКВ, однако не всегда вызывает гемолитическую анемию или требует специфического лечения АИГА. При необходимости кортикостероиды системного действия являются предпочтительной стартовой терапией при АИГА, связанной с СКВ. Несмотря на хороший первоначальный ответ, примерно у трети пациентов возникает рецидив [57], поэтому для лечения АИГА, связанной с СКВ, обычно необходимы более высокие дозы или длительные курсы ГКС.

Все методы терапии второй линии, используемые при первичной АИГА, применяются и при СКВ. #Ритуксимаб** был эффективен при лечении рефрактерной АИГА при СКВ у детей [58]. Несмотря на риск длительного истощения В-клеток, вероятность инфекционных осложнений оказался низким [58]. Терапия #сиролимусом и #ММФ** рефрактерным форм аутоиммунной цитопении, связанной с СКВ, по немного численным описаниям также является эффективной [59, 60, 61].

Отдельного упоминания заслуживает "тепловая" АИГА у детей, связанная с гигантоклеточным гепатитом (ГКГ). Это сочетание является редким, отдельным заболеванием, которое обычно проявляется в младенчестве [62]. Первоначальные клинические и лабораторные данные включают в себя желтуху, гепатоспленомегалию и гемолитическую анемию и положительную прямую пробу Кумбса. Признаки заболевания печени, такие как холестаз и повышение активности трансфераз (АЛТ/АСТ), могут следовать за симптомами гемолиза в течение периода от нескольких дней до нескольких месяцев [63]. УЗИ печени не имеет специфических отклонений, серологические тесты на вирусные, метаболические и распространенные аутоиммунные причины гепатита являются отрицательными [64]. Диагноз подтверждается гистологически при биопсии печени, при которой наблюдаются выраженные изменения архитектуры печени, диффузную гигантоклеточную трансформацию и центрально-портальный мостовой фиброз [64].

ГКГ с АИГА имеет плохой прогноз, заканчивающийся молниеносным гепатитом без агрессивного лечения [62]. Лечение таких пациентов является сложной задачей, и раннее начало лечения имеет решающее значение для предотвращения необратимой печеночной недостаточности [64]. Кроме того, в этих случаях повышен риск тяжелых и смертельных инфекций [65]. При ГКГ с АИГА используется дополнительная длительная иммуносупрессивная терапия азатиоприном [64]. Учитывая тяжесть ГКГ при АИГА, даже несмотря на низкую частоту встречаемости, функциональные пробы печени следует проводить регулярно каждому ребенку с диагнозом АИГА [4].

АИГА у детей, вызванная холодовыми агглютининами, обычно кратковременна и проходит самостоятельно. Лечение в основном поддерживающее, включая адекватную гидратацию и диурез [23]. Лечение основной инфекции, если это возможно, является одной из основных целей терапии пациента с ХАС. ГКС не эффективны, другие иммунодепрессанты не показаны рутинно, а спленэктомия не будет эффективна, так как гемолиз происходит преимущественно внутрисосудисто.

При смешанной форме АИГА следует придерживаться тактики ведения и терапии как при "тепловой" АИГА [1].

ПХГ имеет хороший прогноз при достижении ремиссии; однако она часто проявляется тяжелой и быстро прогрессирующей анемией, которая может быть опасной для жизни. Это требует поддерживающей терапии, включая контроль температуры тела, покой, адекватную гидратацию и избежание воздействия холода [16, 66]. Решение о проведении терапии принимается индивидуально на основании клинической картины, показателей общего анализа крови и скорости прогрессирования анемии. ПХГ обычно не требует лечения, однако назначение ГКС в режиме используемом при "тепловой" АИГА допустимо [1].

Любое первичное заболевание, способствующее развитию АИГА, требует соответствующей терапии помимо лечения АИГА [1].