3.2. Терапия холодовой гемагглютининовой болезни (взрослые)

Холодовая гемагглютининовая болезнь (холодовая АИГА, хАИГА) имеет существенные патогенетические отличия от АИГА с тепловыми антителами, что обусловливает различные подходы к диагностике и лечению этих состояний. Так, холодовая АИГА, несмотря на свое название, является по своей сути зрелоклеточным лимфопролиферативным заболеванием с низким потенциалом злокачественности. Характерная клональная популяция В-лимфоцитов выявляется практически у всех больных с хАИГА. Зачастую, при хАИГА выявляется моноклональная секреция парапротеина класса IgM. В отличие от тАИГА, где в роли аутоантител обычно выступают IgG, при хАИГА антитела принадлежат к классу IgM, что обусловливает существенные патогенетические различия в механизмах гемолиза. Так, IgM при взаимодействии с антигеном способен запускать классический путь активации системы комплемента, следствием чего является не только фагоцитоз опсонизированных эритроцитов, но и появление внутрисосудистого, комплемент-опосредованного гемолиза. Таким образом, при хАИГА существует сочетание внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза. Преимущественным местом внесосудистого гемолиза при хАИГА является печень, что определяет низкую эффективность спленэктомии у этой группы больных. Терапия глюкокортикоидами, как правило, также является малоэффективной. В этой связи на первый план терапии хАИГА выходят препараты, направленные на подавление патологического клона В-лимфоцитов.

Показания к началу терапии при хАИГА определяются исходя из наличия клинических проявлений и степени анемии. Так, при отсутствии анемии или анемии легкой степени без дополнительных симптомов (акроцианоз, синдром Рейно, язвенно-некротические или трофические изменения кожи, тромботические осложнения) - допускается тактика динамического наблюдения за пациентами.

- Рекомендуется взрослым пациентам с установленным диагнозом хАИГА, наличием легкой анемии (гемоглобин > 100 г/л и отсутствием симптомов нарушения микроциркуляции (акроцианоз, синдром Рейно, язвенно-некротические или трофические изменения кожи, тромботические осложнения) проводить динамическое наблюдение без применения специфической терапии [67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: необходимо рекомендовать пациентам избегать пребывания на холоде, защищать открытые участки тела. Сопроводительная терапия может включать фолиевую кислоту** и профилактическую антикоагулянтную терапию по индивидуальным показаниям.

- Рекомендуется взрослым пациентам с установленным диагнозом хАИГА в качестве терапии первой линии применение одной из следующих программ лечения:

- #ритуксимаб** в дозе 375 мг/м² в/в капельно x 1 раз в неделю (курс - 4 недели) [69].

- #ритуксимаб** в дозе 375 мг/м² в день 1, в сочетании с #бендамустином** 90 мг/м² в дни 1, 2 (цикл 28 дней), суммарно 4 цикла терапии [70].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: выбор схемы лечения осуществляется индивидуально, на основе оценки коморбидности, общесоматического статуса и возраста пациента. Курс с включением #бендамустина** обладает более высокой эффективностью, однако, более токсичен, в связи с чем должен рассматриваться у молодых пациентов без тяжелой сопутствующей патологии.

Объективными параметрами оценки эффективности проводимой терапии могут служить показатели гемоглобина, концентрация парапротеина сыворотки крови, лабораторные маркеры гемолиза (ЛДГ, билирубин, ретикулоциты). Титр холодовых антител может сохраняться высоким в течение длительного времени и не отражает эффективность проведенной терапии. Оценку эффективности целесообразно проводить не ранее чем через 6 - 12 недель после окончания терапии #ритуксимабом** в связи с его отсроченным действием. При отсутствии эффекта целесообразно переходить ко второй линии терапии.

- Рекомендуется взрослым пациентам с установленным диагнозом хАИГА и наличием резистентности к терапии первой линии применение одной из следующих программ лечения:

- #ритуксимаб** в дозе 375 мг/м² в день 1, в сочетании с #бендамустином** 90 мг/м² в дни 1, 2 (цикл 28 дней), суммарно 4 цикла терапии (если в качестве первой линии применялась монотерапия #ритуксимабом**) [70];

- #бортезомиб** в дозе 1,3 мг/м² подкожно в дни 1, 4, 8, 11 (цикл - 21 день) [71];

- #ибрутиниб** 420 мг/сутки внутрь ежедневно [72];

- #даратумумаб** 16 мг/кг x 1 раз в неделю (8 введений), далее 16 мг/кг x 1 раз в 2 недели (8 введений), далее 16 мг/кг x 1 раз в месяц [73, 74].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: выбор схемы второй линии терапии осуществляется индивидуально, на основе оценки коморбидности и общесоматического статуса пациента. При отсутствии эффекта - возможен переход на терапию по альтернативной схеме.

- Рекомендуется взрослым пациентам с подтвержденным диагнозом хАИГА и выраженными симптомами нарушения микроциркуляции проводить сеансы лечебного плазмафереза [67].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: при наличии симптомов нарушения микроциркуляции (акроцианоз, синдром Рейно, язвенно-некротические или трофические изменения кожи, тромботические осложнения) возможно проведение 2 - 4 сеансов лечебного плазмафереза с целью уменьшения количества циркулирующих холодовых гемагглютининов в сыворотке крови. Эффект процедур плазмафереза является временным, в связи с чем, следующим этапом необходимо проводить системную иммуносупрессивную терапию.

- Рекомендуется взрослым пациентам с установленным диагнозом хАИГА, не получающим специфическую терапию, проводить профилактическую антикоагулянтную терапию низкомолекулярными гепаринами (код АТХ: B01AB - группа гепарина) или прямыми пероральными антикоагулянтами (код АТХ: B01AF - прямые ингибиторы фактора Xa [68, 75].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: пациенты с хАИГА имеют повышенный риск тромботических осложнений, в связи с чем необходимо рассматривать профилактическую антикоагулянтную терапию у пациентов, которым не планируется проводить иммуносупрессивную терапию, или у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска тромбообразования (врожденная тромбофилия, наличие тромбозов в анамнезе и др.). Стандартные режимы антикоагулянтной профилактики при хАИГА не определены. У пациентов, имеющих риск кровотечений - необходимо тщательно взвешивать соотношение риск-польза при принятии решения об антикоагулянтной терапии.