1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

С этиологической точки зрения АИГА можно разделить на идиопатическую (37%) и вторичную (63%), причем последняя является компонентом или характерным признаком основного заболевания, при котором имеются нарушения иммунной регуляции. К таким заболеваниям у детей относят чаще всего аутоиммунные синдромы, врожденные дефекты иммунитета, инфекции [3].

Менее частые этиологические факторы включают злокачественные новообразования, предыдущие переливания компонентов крови, трансплантация органов (особенно при использовании препарата такролимус** с целью иммуносупрессии), а также лекарственные препараты [1]. Основные этиологические факторы представлены в таблице N 1 [4].

Таблица N 1. Наиболее распространенные состояния, лежащие в основе АИГА у детей.

Причина развития АИГА, как и любого аутоиммунного процесса, - "срыв" иммунологической толерантности к собственным антигенам. Механизм этого процесса до сих пор не изучен. Поскольку АИГА является редким заболеванием, не исключено, что готовность к подобным нарушениям в какой-то мере обусловлена генетическими дефектами [5].

Показано, что при АИГА, как и при многих других аутоагрессивных заболеваниях, имеет место подавление супрессорной функции T-лимфоцитов, что способствует увеличению популяции B-лимфоцитов, образующих антитела против собственных структур [5]. Срыв толерантности происходит, когда она формируется в присутствии малых количеств антигена. Толерантность, развившаяся после контакта с большим количеством антигена, практически не исчезает. В качестве примера обычно приводят отсутствие аутоагрессии против антигенов системы AB0. Различные формы АИГА могут иметь в своей основе разные ведущие причины. Имеются сведения о выявлении антилимфоцитарных антител и антилимфоцитотоксинов при различных аутоиммунных заболеваниях. При B-клеточных опухолях аутоантитела - продукт опухолевого клона.

Деструкция эритроцитов в большинстве случаев связана с продукцией антител класса IgG, реже c IgA и IgM, также может участвовать комплемент, что определяет как патофизиологию, так и лечение АИГА [1].

Свойства аутоантител определяют особенности различных форм АИГА. Неполные аутоагглютины вызывают агглютинацию эритроцитов только в водно-солевой среде, в то время как действие полных проявляется в любой среде [6, 7]. Неполные тепловые антитела фиксированы на эритроцитах и взаимодействуют через Fc-фрагменты иммуноглобулинов с Fc-рецепторами макрофагов, из-за чего теряется часть мембраны эритроцита, изменяется ее биофизическое состояние и прежде всего - свойства ионных каналов. Это приводит к образованию микросфероцитов и резкому ускорению разрушения (секвестрации) эритроцитов в селезенке, а иногда и в печени [8]. Холодовые агглютинины вызывают транзиторное склеивание эритроцитов на холоде, что приводит к фиксации и активации комплемента на их поверхности с последующим повреждением мембраны. Гемолизины активируют комплемент, повреждающий мембрану внутри сосудистого русла. При этой форме АИГА инфекционный агент может иметь сходство с антигенными структурами эритроцита или на первом этапе несколько видоизменять их, что в дальнейшем приводит к аутосенсибилизации [9].

Лекарственные препараты могут вызывать АИГА как с нарушением иммунной регуляции, так и без нее. Количество лекарственных препаратов, которые могут вызывать лекарственную иммунную гемолитическую анемию увеличилось за последние несколько десятилетий (в настоящее время около 125) [10]. Преобладают три группы препаратов: 42% - противомикробные препараты системного действия, 15% - противовоспалительные и противоревматические препараты и 11% - противоопухолевые препараты. Наиболее распространенной группой лекарственных средств, вызывающих АИГА, в настоящее время стали цефалоспорины, на долю которых приходится 70% случаев [10]. Механизмы и примеры лекарственно-индуцированной АИГА описаны ниже и в таблице N 2 [10].

Таблица N 2. Механизмы и примеры лекарственно-индуцированной АИГА.

--------------------------------

<1> Не зарегистрирован на территории Российской Федерации.

Существует три общих механизма, объясняющих развитие лекарственной АИГА:

- Перестройка антигена. В этом случае препарат взаимодействует с определенным белком-мишенью на поверхности эритроцита, изменяя его первичную структуру. В результате циркулирующие лимфоциты определяют данный белок чужеродным и вырабатывают против него антитела. Эти антитела, в свою очередь, взаимодействуют с неизмененными копиями белка на поверхности эритроцитов приводя в последующем к разрушению эритроцитов. Следует отметь, что препарат в данном случае не является частью антигенного эпитопа и не требуется для последующей выработки антител, поэтому прекращение приема препарата не гарантирует прекращение АИГА у этих пациентов [4].

- Гаптенизация. Гаптен - это небольшая молекула, которая сама по себе не является антигенной, но при присоединении к определенному белку-мишени повышает иммуногенность этого белка так, что циркулирующие лимфоциты будут считать его чужеродным. Гаптен является важным компонентом антигенного эпитопа, в отличие от описанного выше механизма. Этот механизм можно разделить на две разные категории:

- стойкое (ковалентное) присоединение, классическим примером которого является бензилпенициллин**, особенно при внутривенном введении больших доз. После введения бензилпенициллина** препарат прочно связывается резус-антигеном на поверхности эритроцита, что приводит к образованию белкового комплекса. Специфические аутоантитела IgG нацелены на данный гаптенизированный белковый комплекс, в этом случае комплемент не активируется. Учитывая включение в эпитоп препарата, аутоантитела реагируют только на гаптенизированные белки, поэтому прекращение приема препарата часто приводит к прекращению гемолиза [10].

- при слабой связи препарата с поверхностными антигенами эритроцитов образуется эпитоп, который содержит как лекарственное средство, так и белок эритроцитов - при этом аутоантитела время от времени реагируют как на гаптенизированный белок, так и на отдельное лекарственное средство. Эти реакции, как правило, опосредованы IgM, сопровождаются активацией комплемента и внутрисосудистым гемолизом [10].

- Адсорбция неиммунных белков (NIPA): предполагается, что в рамках этого механизма препарат вызывает морфологические изменения в структуре поверхностных белков эритроцитов таким образом, что он привлекает несколько белков плазмы неиммунологическим образом, включая IgG, альбумин, C3, фибриноген и другие. Прикрепление поликлональных IgG к поверхности эритроцитов сокращает продолжительность их жизни и может вызывать опсонизацию-фагоцитоз, приводящий к внесосудистому гемолизу. Как правило, при этом не происходит активации комплемента, поскольку антитела не присоединяются иммунологически, а скорее адсорбируются на поверхности эритроцитов. Классическими примерами препаратов, связанных данным механизмом, являются цефалоспорины первого поколения и ингибиторы бета-лактамаз [10].