3.1. Медикаментозная терапия

- Рекомендовано всем пациентам АИГА назначение глюкокортикоидов (ГКС). Начальное лечение включает пероральное применение преднизолона** в дозе 1 - 2 мг/кг/сут. курсом 21 день, либо внутривенное введение #метилпреднизолона** (пульс-терапия) в дозе 10 - 30 мг/кг/сут. (не более 1000 мг/сут) в течение 3 дней, с последующим переходом на пероральные формы преднизолона** в дозе 2 мг/кг/сут. [1, 3, 4, 6 - 8, 18, 20 - 25].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: общая продолжительность терапии преднизолоном** в дозе 1 - 2 мг/кг/сут. составляет 3 недели, далее необходимо постепенно снижать дозу, чтобы избежать рецидивов. Снижение дозы преднизолона** всегда должно быть медленным (постепенное снижение дозы коррелирует с более низкой частотой рецидивов). Следует учитывать побочные эффекты длительного применения ГКС и контролировать их.

При невозможности перорального приема преднизолона** можно использовать внутривенное введение. Не следует рутинно применять высокие дозы ГКС.

Критерии ответа:

- Полный ответ (ПО) - нормализация гемоглобина и отсутствие признаков гемолиза (нормальный билирубин, ЛДГ, гаптоглобин, и ретикулоциты), отсутствие необходимости в трансфузиях.

- Частичный ответ (ЧО) - повышение гемоглобина более чем 20 г/л от исходного уровня и отсутствие трансфузий более 7 дней, или нормализация гемоглобина при сохранении признаков гемолиза.

- Отсутствие ответа - невозможность достичь критериев ответа.

- Стероидзависимость - необходимость приема преднизолона** в дозе более 0,2 мг/кг/сут. для сохранения ответа.

При отсутствие ответа на терапию ГКС в течение 3-х недель, терапия признается неэффективной и требуется переход на другие линии терапии.

ХАС является вторичным заболеванием связанным с бактериальными или вирусными инфекциями у детей, таким образом, терапия основана на контроле основного заболевания. Необходимость в назначении медикаментозного лечения ХАС возникает у трансфузионнозависимых пациентов. Однако применение ГКС в таких ситуациях имеет очень ограниченный эффект (менее 15%).

Пневмоцистная пневмония является потенциально опасным для жизни осложнением у пациентов, получающих высокие дозы ГКС (более 1 мг/кг/сут.) в течение более одного месяца.

Показано, что ежедневная доза преднизолона** 7,5 мг/сут. в течение более 3 месяцев приводит к увеличению риска переломов и развитию остеопении. Показано адекватное ежедневное потребление витамина D и кальция посредством диеты, если это возможно, или в виде биологически активных добавок к пище, если необходимо.

Число осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) увеличивается в 2,2 - 4,2 раза у пациентов, получающих ГКС. Требуется пациентам длительно принимающим ГКС назначение антацидного лечения (например, ингибиторов протонного насоса).

- Рекомендовано всем пациентам с АИГА, получающим высокие дозы ГКС (более 1 мг/гк/сут.), профилактическое назначение антибактериального препарата системного действия - ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм]** [78].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано пациентам с АИГА старше 18 лет с целью купирования гемолиза проведение пульс-терапии глюкокортикоидами - метилпреднизолон** в фиксированной дозе 500 мг в течение 3-х дней, с интервалами между курсами 2 - 5 дней [76].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при достижении стойкого эффекта интервалы между последующими курсами увеличиваются до 7 - 14 дней. Этот вариант лечения хорошо переносится и дает меньше осложнений характерных для ГКС, но требует повторных 6 - 8 курсов для достижения продолжительного полного ответа.

- Рекомендуется внутривенное применение #иммуноглобулина человека нормального** (#ВВИГ**) в дозе 1 г/кг в течение 2-х дней у пациентов с АИГА в возрасте до 18 лет со сверхострым жизнеугрожающим гемолизом или недостаточным ответом на терапию ГКС в острой стадии гемолиза [1, 18, 20, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: #ВВИГ** также может быть использован в качестве терапевтического метода, если у пациента прямая проба Кумбса отрицательная, однако анамнез и другие клинико-лабораторные данные указывают на АИГА. Из-за высокой стоимости и кратковременного ответа на #ВВИГ**, данный вид лечения редко рекомендуется в виде монотерапии, чаще всего в качестве комбинированного лечения с ГКС.

Показание для применения #ВВИГ**: тяжелое течение гемолиза с плохим ответом на ГКС; дети раннего возраста; сопутствующие тяжелые инфекционные состояния.

- Рекомендуется проведение плазмафереза у пациентов с АИГА в редких случаях при угрожающей жизни АИГА, не отвечающих на ГКС и/или #ВВИГ** [1, 18, 20, 22].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: процедура плазмафереза при АИГА, опосредованной IgM (ХАС/ХАБ), дает лучший эффект, чем при опосредованной IgG.

- Рекомендуется пациентам с АИГА не отвечающим на терапию преднизолоном**, при необходимости приема преднизолона** в дозе более 1 мг/кг/сут. для поддержания приемлемой концентрации гемоглобина (более 100 г/л), при развитии стероидзависимости или пациентам ответившим на преднизолон**, но имеющим значительные побочные эффекты, переход на терапию второй линии - #ритуксимаб** в дозе 375 мг/м² внутривенно капельно 1 раз в неделю, в течение 2 - 4 недель [1, 4, 20 - 27, 32, 76, 77].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при терапии ГКС до начала введения #ритуксимаба** их прием следует продолжать до тех пор, пока не будет получен ответ на #ритуксимаб**, который обычно бывает отсроченным. Минимальное количество введений #ритуксимаба** для оценки ответа - 2 введения. Стандартный курс состоит из 4 введений еженедельно. Поддерживающая терапия #ритуксимабом** не предусмотрена.

Повторные введения #ритуксимаба** при развитии рецидива также являются эффективными.

Терапия в основном хорошо переносится. К основным побочным эффектам #ритуксимаба** относятся различной степени выраженности инфузионные реакции, инфекции, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация вирусного гепатита и молниеносный гепатит. Противопоказанием к началу терапии #ритуксимабом** является нелеченный гепатит B и C.

Вакцинация должна быть отложена до момента восстановления В-клеток после терапии.

У пациентов с ХАС/ХАБ, требующих лечения, предпочтительным вариантом первой линии терапии является монотерапия #ритуксимабом**.

- Рекомендуется пациентам с АИГА после курса терапии #ритуксимабом** при развитии гипогаммоглобулинемии введение иммуноглобулина человека нормального** в дозе 0,2 - 0,4 г/кг или иммуноглобулина человека нормального** для подкожного введения для поддержания резидуального (накануне очередного введения) уровня IgG > 6 г/л с целью профилактики инфекционных осложнений [81 - 84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендуется пациентам со стероидзависимыми формами "тепловой" АИГА для купирования гемолиза терапия препаратом #микофенолата мофетил** в начальной дозе 20 - 30 мг/кг/сутки у детей и в дозе 1000 мг/сутки у взрослых [1, 4, 21 - 23, 26 - 35, 79, 80].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: #Микофенолата мофетил** (#ММФ**) представляет собой иммуносупрессивный препарат, который уменьшает пролиферацию T- и B-клеток путем ингибирования инозинмонофосфатдегидрогеназы без сопутствующего увеличения риска инфекционных осложнений. Было продемонстрировано, что этот препарат безопасен и эффективен для лечения аутоимунных цитопений у детей. #Микофенолата мофетил** имеет высокую эффективность при терапии стероидрезистентных форм АИГА. Также препарат эффективен у детей при "тепловой" АИГА, связанной с АЛПС или АЛПС-подобными синдромами.

Лечение #ММФ** у детей начинается с дозы 20 - 30 мг/кг/сут. разделенных на 2 приема перорально, у взрослых начальная доза #ММФ** составляет 1000 мг в сутки. Продолжительность терапии составляет минимально 3 месяца для оценки эффективности лечения. При получении ответа рекомендуемая продолжительность терапии составляет 2 года с дальнейшей постепенной отменой в течение 6 месяцев.

Важно отметить, что #ММФ** обычно имеет отсроченный ответ, поэтому его назначение должно сочетаться с постепенно снижающейся дозой ГКС в течение нескольких недель для первоначального контроля. #ММФ** также может служить в качестве поддерживающей терапии после курса #ритуксимаба**, чтобы уменьшить необходимость его повторного введения.

К наиболее распространенным побочным эффектам #ММФ** относятся изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе), а также головная боль.

- Рекомендуется пациентам с "тепловой" АИГА не имеющим ответа на #ММФ**, переход на терапию #сиролимусом [1, 4, 21, 23, 24, 26, 30, 36, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: #Сиролимус назначается в дозе 1 - 3 мг/сут, далее доза должна корректироваться для поддержания оптимальной концентрации #сиролимуса** в сыворотке крови на уровне 4 - 15 нг/мл в течение всего периода лечения. Также как и #ММФ**, #сиролимус имеет отсроченный ответ и может служить в качестве поддерживающей терапии после курса интенсивной терапии (высокие дозы ГКС, #ритуксимб**).

Продолжительность терапии минимально 6 месяцев; для пациентов, у которых наблюдается ответ, терапия продолжается в течение 1,5 - 2 лет с дальнейшим постепенным снижением дозы в течение 6 месяцев.

К побочным эффектам относятся чаще всего - мукозиты, различные инфекции, повышение печеночных ферментов.

- Рекомендуется назначение циклофосфамида** пациентам с АИГА, не ответившим на #ритуксимаб**, требущим поддерживающей терапии высокими дозами преднизолона** (> 0,3 мг/кг/сут.), рецидивирующим течением гемолиза [1, 4, 22, 24, 26, 32, 38].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Циклофосфамид** применяется при многих злокачественных заболеваниях, но также широко используется и при лечении аутоиммунных заболеваний.

Существуют схемы перорального приема низких доз (1 - 2 мг/кг x 1 раз в день) или внутривенно высокие дозы (400 мг/м² x 1 раз в 3 - 4 недели, 2 - 3 курса. Применение высоких доз циклофосфамида** описано в основном у взрослых пациентов, по применению его в лечении АИГА у детей имеется недостаточно данных, поэтому его рассматривают в качестве терапии третьей линии в отдельных тяжелых случаях. Безопасность циклосфосфамида** у детей, как и любых "ДНК-токсичных" препаратов, по-прежнему, вызывает опасения, однако циклофосфамид** все же предпочтительнее спленэктомии для лечения пациентов, которые не отвечают на #ритуксимаб**.

Цифлофосфамид** имеет более выраженный профиль токсичности, особенно при назначении высоких доз. К побочным явления относят геморрагический цистит, миелосупрессию, бесплодие и развитие вторичных злокачественных новообразований. Пациентам, получающим лечение циклофосфамидом**, следует каждую неделю контролировать показатели крови и соблюдать режим хорошей гидратации в дни введения (внутривенно или перорально).