1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классификация заболевания основана на термических свойствах антител и класса иммуноглобулинов. Классически АИГА делится на "тепловой", "холодовой" и "смешанный" типы.

"Тепловая" АИГА является наиболее распространенной формой иммунного гемолиза, на долю которой приходится 65 - 70% случаев [3]. Она характеризуется выработкой высоких концентраций аутоантител класса IgG, в редких случаях обнаруживаются IgA и мономерные IgM. Оптимальное взаимодействие антитело-антиген происходит при температуре 37 °C (температура тела). Аутоантитела являются поликлональными и полиспецифичными, то есть они реагируют с несколькими антигенами эритроцитов. Гемолиз при данном виде АИГА является внутриклеточным, поскольку эритроциты, покрытые "тепловыми" антителами, фагоцитируются макрофагами селезенки, несущими рецепторы Fcg. Иногда макрофагами селезенки отщепляется только часть мембраны, в результате чего образуется сфероцит, при повторном прохождении через селезенку сфероцит разрушается [12].

Некоторые антитела обладают способностью активировать систему комплемента с образованием C3b компонента, в свою очередь C3b-опсонизированные эритроциты подвергаются фагоцитозу печеночными макрофагами, несущими C3-рецепторы. IgM очень эффективно активируют комплемент; IgG1 и IgG3 также являются эффективными активаторами комплемента; IgG2 и IgA - слабые активаторы комплемента; IgG4 - вовсе не активирует комплемент. В редких случаях активация комплемента может привести к образованию мембранно-атакующего комплекса (C5b9), что приводит к внутрисосудистому гемолизу [12].

"Холодовая" АИГА вызвана наличием антител класса IgM. В зависимости от этологии выделают первичную холодовую агглютининовую болезнь (ХАБ) и вторичный холодовой агглютининовый синдром (ХАС) [1].

Термин ХАБ используется для обозначения хронической аутоиммунной гемолитической анемии, вызванной антителами класса IgM, связывающими эритроциты при низких температурах. ХАБ обычно наблюдается у взрослого населения с клональным лимфопролиферативным заболеванием костного мозга низкой степени выраженности. Термин ХАС относится к вторичной форме АИГА, которая развивается чаще всего у детей после инфекций [13].

Аутоантитела класса IgM связывают мембранные антигены эритроцитов, как правило, системы I/i при температуре около 4 °C, хотя они могут сохранять реактивность до 30 °C, что определяется как широкая температурная амплитуда. Температурная амплитуда - это самая высокая температура, при которой антитела могут связываться с эритроцитами и вызывать их агглютинацию; чем выше это значение, тем больше тяжесть заболевания. Пентамеры IgM фиксируют компоненты комплемента гораздо легче, чем IgG. Активация каскада системы комплемента происходит, когда эритроциты связанные с IgM возвращаются в центральный кровоток (достигают температуры тела), образуются мембраноатакующие комплексы (МАК) C5b9 вызывающий внутрисосудистый гемолиз. Происходит также и внутриклеточный гемолиз при участии клеток Купфера в печени. Пятивалентная структура IgM способна связывать одновременно несколько эритроцитов, что приводит к их агглютинации [12, 13].

ХАС ассоциирован в основном с инфекциями. Чаще всего это происходит во время заражения Mycoplasma pneumoniae и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), но также может быть связано с другими вирусными инфекциями, такими как цитомегаловирус (ЦМВ), Varicella, Rubella, парвовирус B19, гепатит B. В результате образуются холодовые агглютинины и развивается клинически значимый гемолиз [14, 15]. Первые симптомы обычно появляются через 2 недели после начала первичной инфекции, затем гемолиз уменьшается по мере выздоровления от инфекции [1, 4].

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ) является самой частой формой АИГА у детей. Первоначально она была описана Дресслером в 1854 г. ПХГ исторически описывали как хроническое заболевание у пациентов, страдающих поздним или врожденным сифилисом, у которых после воздействия низких температур и при последующем согревания тела наблюдались "пароксизмы" гемоглобинурии. В настоящее время данное заболевание встречается крайне редко, более 50% описанных случаев ПХГ - это дети до 5 лет с развитием инфекций верхних дыхательных путей различной этиологии [16].

Подтверждающий тест для ПХГ, определяющий наличие двухфазных антител, был разработан более 100 лет назад Джулиусом Донатом и Карлом Ландштейнером, в честь которых названо патологическое антитело [17]. Антитела Доната-Ландштейнера при ПХГ представляют собой поликлональные антитела класса IgG, направленные чаще всего против Р-антигена эритроцитов (83,1%) [16]. Они связываются с мембраной эритроцита и фиксируют на них комплемент при низких температурах в периферических частях тела (конечности), затем в момент нагревания (возращение в центральный кровоток и достижении температуры тела), происходит активация полного каскада системы комплемента, внутрисосудистый лизис эритроцитов и высвобождение свободного гемоглобина, что приводит к классической гемоглобинурии.

Клиническая и лабораторная диагностика ПХГ остается непростой задачей из-за редкости заболевания и сложности методов тестирования. Определение антител Доната-Ландштейнера требует специальной подготовки образцов крови, температуры инкубации и длительного времени. Недавние описания случаев ПХГ отметили позднюю диагностику заболевания, поскольку была ошибочно диагностирована "холодовая" АИГА [16].

Небольшое количество случаев может быть классифицированно как "смешанная" АИГА, при этом типе выявляются серологические маркеры как "тепловой" АИГА, так и ХАС [1].