3.1.3.3. Лекарственная терапия 2-й линии

Применение системной терапии во 2-й линии может уменьшать выраженность симптомов, связанных с РЛ, и увеличивать продолжительность жизни отдельных пациентов. Вторая линия терапии применяется строго при прогрессировании опухолевого процесса на фоне или после проведенного в первой линии лечения. При выборе варианта лечения следует учитывать возможное влияние на качество жизни пациента с учетом сопутствующих заболеваний [84].

Все пациенты, у которых зарегистрировано прогрессирование после первой линии терапии могут быть разделены на четыре группы:

1) больные, не получавшие ранее ИТ;

2) больные чувствительные к иммунотерапии (прогрессирование через 6 - 8 месяцев после окончания иммунотерапии, проведенной либо в монорежиме, либо в поддержке после комбинации с ХТ и оконченной, либо по достижении срока окончания - например 2 года для пембролизумаба**, либо в связи с токсичностью, либо по другим причинам);

3) больные чувствительные к соединениям платины, но резистентные к терапии ингибиторами контрольных точек (другие противопухолевые препараты) - прогрессирование на фоне иммунотерапии после 6 - 8 месяцев поддерживающего режима или первой линии монотерапии;

4) больные резистентные к иммунотерапии и терапии соединениями платины.

- После 1-й линии ХТ у пациентов с плоскоклеточным раком или неплоскоклеточным раком при известном отсутствии активирующих мутаций EGFR/ALK рекомендуется ИТ моноклональными антителами к PD-(L) 1, если они не назначались в 1-й линии: ниволумабом** [83, 84], или атезолизумабом** [85] или пембролизумабом** [86]. Эффективность данных моноклональных антител возрастает (по сравнению с ХТ) с увеличением уровня экспрессии [87].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Во второй группе пациентов рекомендуется реинтродукция ИТ моноклональными антителами к PD-(L) 1: ниволумабом** [85, 86], или атезолизумабом** [87] или пембролизумабом** при экспрессии PD-L1 в 1% опухолевых клеток [87].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Эффективность данных моноклональных антител возрастает (по сравнению с ХТ) с увеличением уровня экспрессии PD-L1 [88].

- Рекомендуется ниволумаб** пациентам с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ при известном отсутствии активирующих мутаций EGFR/ALK в виде 60- или 30-минутной инфузии в одном из трех дозовых режимов [84,85,86, 90, 89]:

-- 3 мг/кг каждые 2 нед,

-- 240 мг каждые 2 нед,

-- 480 мг каждые 4 нед.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: можно менять режим дозирования и интервал введения ниволумаба** с 3 мг/кг или 240 мг 1 раз в 2 нед на 480 мг 1 раз в 4 нед и наоборот следующим образом:

- Если пациент получал ниволумаб** в дозе 3 мг/кг или 240 мг 1 раз в 2 нед, то первую дозу 480 мг нужно вводить через 2 нед и далее продолжить лечение в дозе 480 мг 1 раз в 4 нед.

- Если пациент получал ниволумаб** в дозе 480 мг 1 раз в 4 нед, то первую дозу 3 мг/кг или 240 мг нужно вводить через 4 нед и далее продолжить лечение в дозе 3 мг/кг или 240 мг 1 раз в 2 нед.

- Рекомендуется пациентам с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ при известном отсутствии активирующих мутаций EGFR/ALK при экспрессии PD-L1 в 1% опухолевых клеток:

-- пембролизумаб** в дозе 200 мг каждые 3 нед вводимые внутривенно в виде 30-минутной инфузии [88, 78]

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- или

пембролизумаб** в дозе 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно в виде 30-минутной инфузии [221].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Атезолизумаб** рекомендуется для лечения пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ [86] в одном из трех дозовых режимов:

- 1200 мг в/в каждые 3 нед,

- 840 мг в/в каждые 2 нед,

- 1680 мг в/в каждые 4 нед [87, 92, 286].

Возможно использование лекарственной формы атезолизумба** для подкожного введения в дозе 1875 мг/15 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед. Фармакокинетический профиль, клиническая эффективность и безопасность подкожного введения атезолизумаба** в дозе 1875 мг эквивалентны стандартному внутривенному введению атезолизумаба** в дозе 1200 мг.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: доказанных различий в эффективности разных антител или режимов нет, поэтому решение о выборе препарата и режима введения должно быть произведено с учетом организационных факторов.

- В третьей группе рекомендуется назначение комбинаций с соединениями платины пациентам в общем удовлетворительном состоянии (0 - 1 балл по шкале ECOG, приложение Г3) при исчерпанных возможностях таргетного лечения при известных активирующих мутациях, без активирующих мутаций и при длительном интервале без прогрессирования после 1-й платиносодержащей линии лечения [7, 12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется монотерапия пеметрекседом**, или доцетакселом**, или гемцитабином**, или винорелбином**, ослабленным пациентам (в состоянии, оцениваемом в 2 балла по шкале ECOG) до клинического прогрессирования, если эти препараты не использовались в 1-й линии для достижения ремиссии и продления жизни [72, 74, 95].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Для гемцитабина уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: выбор между проведением иммунотерапии и реинтродукцией платинового дуплета у больных с длительным интервалом без прогрессирования после окончания первой платиносодержащей линии лечения может быть произведен по принципам назначения первой линии - с учетом уровня экспрессии PD-L1.

- Рекомендуется #афатиниб** (40 мг/сут) пациентам без активирующих мутаций в гене EGFR, если имеются противопоказания к ИТ и ХТ для достижения ремиссии и продления жизни [96 - 101].

Уровень достоверности доказательств - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: необходимо отметить, что клиническая эффективность этих лекарственных препаратов у данной группы пациентов ниже, чем ИТ и ХТ.

- Назначение 3-й и последующих линий терапии рекомендуется пациентам в удовлетворительном общем состоянии (0 - 1 балл по шкале ECOG) при наличии не использованных ранее опций терапии с принципиально другим механизмом противоопухолевого эффекта для достижения ремиссии и продления жизни [7, 12].

Уровень достоверности доказательств - C (уровень достоверности доказательств - 5).