3.2. Лечение пациентов с мелкоклеточным раком легкого

Хирургическое лечение больных локализованным МРЛ может быть выполнено при стадии I (IA, и IB, IIA) (T1-2N0M0) и в отдельных случаях при стадии II. Хирургический этап должен быть дополнен адъювантной ХТ по следующей схеме: этопозид** + цисплатин** (или этопозид** + карбоплатин**), 4 курса с интервалом в 3 - 4 нед [131, 132]. В случае N+ при гистологическом исследовании помимо адъювантной химиотерапии показан курс ДЛТ на область пораженных лимфоузлов корня легкого и/или средостения [324].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пациентам с распространенностью заболевания сТ1-2N0 в случае невозможности хирургического лечения рекомендуется дистанционная стереотаксическая гипофракционная ЛТ (конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая) по радикальной программе (высокодозное облучение) с последующими 4 циклами химиотерапии (ЕР/ЕС) [395, 396].

Возможные режимы фракционирования:

-- 7,5 Гр 8 фракций - при ультрацентральных опухолях;

-- 12 Гр 5 фракций - при центральных опухолях;

-- 20 Гр 3 фракции - при периферических опухолях.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При локализованном МРЛ (не выходящем за пределы одной половины грудной клетки) в качестве стандарта лечения рекомендуется пациентам химиолучевая терапия [9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: существуют 2 варианта химиолучевой терапии. Первый - это одновременное применение ХТ и ЛТ, при котором лечение начинается с ХТ по схеме этопозид** + цисплатин**/карбоплатин**, а ЛТ на область опухоли и средостения присоединяется не позднее 2-го курса ХТ ("ранняя" ЛТ) или после 3-го ("поздняя" ЛТ). Отмечено недостоверное преимущество "ранней" ЛТ над "поздней" на основании мета-анализов рандомизированных исследований [264, 265, 266].

Поэтому после оценки распространенности опухолевого процесса и общего состояния больного одновременную химиолучевую терапию следует начинать как можно раньше. При 2-м варианте применяют ХТ и ЛТ последовательно: проводят 2 - 4 курса ХТ, а после их окончания начинают ЛТ. Последовательная химиолучевая терапия ввиду лучшей переносимости может быть проведена у ослабленных больных.

ЛТ проводится в дозе 2 Гр 5 дней в неделю. Перед началом лечения предпочтительно выполнить ПЭТ-КТ в период не ранее 4 недель. В объем облучения включают опухоль, пораженные лимфатические узлы средостения., а также весь объем средостения до контралатерального корня. Надключичные области включаются в объем облучения только при наличии метастазов. СОД - 60 Гр на опухоль и пораженные лимфоузлы. Возможно гиперфракционирование ЛТ - облучение 2 раза в день с интервалом 4 - 6 ч между фракциями по 1,5 Гр до СОД 45 Гр, которое незначительно увеличило выживаемость ценою значительного увеличения числа эзофагитов III-IV степени тяжести сопоставимо со стандартным конвенциальным режимом как по переносимости, так и общей выживаемости [134, 269, 270, 271].

По результатам недавно опубликованных рандомизированных исследований 2 фазы увеличение суммарной дозы лучевой терапии с 45 Гр до 60 - 65 Гр в режиме гиперфракционирования приводит достоверному увеличению как выживаемости без прогрессирования, так и общей выживаемости [269, 270].

- При распространенной стадии МРЛ рекомендуется системное лекарственное лечение. В качестве стандарта 1-й линии ХТ у пациентов в объективном состоянии, оцениваемом в 0 - 2 балла (3 балла вследствие опухолевого процесса) по шкале ECOG, используются режимыхимиотерапии этопозид** + цисплатин** и этопозид** + карбоплатин**. Применение химиоиммунотерапии этопозид** + карбоплатин** + атезолизумаб** или этопозид** + цисплатин**/карбоплатин ** + дурвалумаб** позволяет повысить общую продолжительность жизни пациентов [135, 227, 228].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: при противопоказаниях к иммунотерапии проводится химиотерапия этопозид** + цисплатин**, этопозид** + карбоплатин** или альтерантивный режим - #иринотекан** + цисплатин** и #иринотекан** + карбоплатин**. Режимы ХТ этопозид** + цисплатин** и #иринотекан** + цисплатин** демонстрируют равную непосредственную эффективность и одинаковые отдаленные результаты. При использовании режима #иринотекан** + цисплатин** чаще отмечается диарея (15,4% против 0,5%) и рвота (10,9% против 4,4%), при использовании режима этопозид** + цисплатин** - нейтропения (59,6% против 38,1%) [374]. При наличии противопоказаний цисплатин** заменяется на карбоплатин** [136]. Режимы представлены в табл. 10.

Таблица 10. Рекомендуемые режимы лекарственной терапии при мелкоклеточном раке легкого

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Сокращения: в/в - внутривенно, AUC - площадь под фармакологической фармакокинетической кривой.

В случае необходимости оказания "срочной" помощи пациенту с выраженным синдромом сдавления верхней полой вены возможно применение схемы CAV (циклофосфамид**, доксорубицин**, винкристин **) в 1-й линии лечения МРЛ.

- Рекомендуется пациентам проведение консолидирующего курса ЛТ на область первичной опухоли и лимфатические узлы средостения (РОД 3 Гр, СОД 30 Гр) после завершения любой схемы ХТ при достижении полной регрессии отдаленных метастазов при диссеминированном МРЛ [271, 272, 273, 274].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Возможно рассмотреть проведение профилактического облучения головного мозга, ввиду высокого риска появления метастазов в головном мозге (до 70%), пациентам после достижения полной или частичной ремиссии при локализованном процессе и полной ремиссии при распространенном МРЛ после завершения основного лечения. Суммарная доза профилактического облучения мозга - 25 Гр (10 сеансов по 2,5 Гр в день) [7,12].

Следует отметить, что риск когнитивных нарушений после профилактического облучения всего головного мозга значимо повышается у больных старше 60 лет и с плохим функциональным статусом [275, 276]. Таким образом, профилактическое облучение всего головного мозга не показано больным с нейрокогнитивными расстройствами и с плохим функциональным статусом.

Профилактического облучения головного мозга возможно избежать в случае выполнения МРТ головного мозга каждые 2 месяца. При отсутствии возможности регулярного выполнения МРТ, в подобной клинической ситуации, допустима профилактическая лучевая терапия на головной мозг.

Комментарий: на основании мета-анализа у больных локализованным МРЛ, участвовавших в рандомизированных клинических исследованиях и достигших полного эффекта, профилактическое облучение головного мозга увеличивает продолжительность жизни пациентов (увеличило 3-летнюю общую выживаемость с 15,3% до 20,7%) [277].

В случае прогрессирования процесса проводится терапия второй линии в зависимости от общего состояния больного и времени до прогрессирования (при раннем прогрессировании до 6 мес. - вторая линия, при прогрессировании более чем через 6 мес. - реиндукция первоначальной схемы).

- При плохой переносимости 1-й линии терапии, а также при раннем прогрессировании рекомендуются к использованию схемы 2-й и 3-й линий, последующих линий (CAV или топотекан [136], #доцетаксел [278], а также альтернативные схемы, а также паллиативная ЛТ. Альтернативные схемы 2-й и 3-й линий: #иринотекан** [137] или #паклитаксел** в монорежиме [139, 140, 141].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: режимы второй и более линии представлены в табл. 11.

Таблица 11. Рекомендуемые режимы лекарственной терапии второй и более линии (в случае прогрессирования заболевания)

--------------------------------

<1> При использовании #доцетаксела** в дозе 100 мг/м² требуется профилактическое назначение Г-КСФ (филграстима**) с целью первичной профилактики фебрильной нейтропении и снижения длительности нейтропении.

В качестве 3 линии терапии возможно применение иммунотерапии, если больной не получал ее в 1 линию или ниволумаб** [279] или #пембролизумаб ** [280] в монорежиме (10 мг/кг каждые 2 недели или 200 мг каждые 3 недели).

При наличии бессимптомных метастазов в головном мозге целесообразно проведение 4 - 6 курсов химиотерапии или химиоиммунотерапии с последующим облучением головного мозга.

При наличии неврологической симптоматики проводится облучение головного мозга с последующей химиотерапией или химиоиммунотерапией (4 - 6 циклов) (в случае жизнеугрожающих симптомов - химиотерапия). При планировании ЛТ стоит отдать предпочтение методу стереотаксической ЛТ при олигометастатическом поражении головного мозга. При множественных очагах или вовлечении мозговых оболочек показано облучение всего объема головного мозга в паллиативном режиме 30 - 36 Гр за 10 - 12 фракций.

- При наличии метастазов в головном мозге рекомендуется проведение ЛТ пациентам на весь мозг в суммарной дозе - 30 - 40 Гр [314, 379].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).