3.1.3.5. Лечение при метастазировании в головной мозг

Появление метастазов в головном мозге - это частое проявление прогрессирования РЛ, в основном аденокарциномы (до 30%) [40, 65, 74,120, 121].

- Рекомендуется локальное лечение пациентов при выявлении в головном мозге единичных метастазов: стереотаксическая радиотерапия (конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая)/радиохирургия [121, 123].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: добавление к локальному лечению ЛТ на весь объем головного мозга улучшает интракраниальный контроль, но не влияет на общую выживаемость [124].

- При множественном (5 и более метастазов) церебральном метастатическом поражении рекомендуется ЛТ на весь объем головного мозга (РОД 2,5 Гр (15 фракций) до СОД 37,5 Гр; РОД 3 Гр (10 фракций) до СОД 30 Гр) [392 - 394].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется: нейрохирургическое лечение при симптомных метастазах в ГМ в случаях [299, 300, 326 - 328]:

- крупного метастатического очага в головном мозге (более 4 см), когда проведение стереотаксической ЛТ сопряжено с высоким риском осложнений;

- метастазов в ГМ, определяющих клиническую картину внутричерепной гипертензии, дислокации срединных структур мозга, обширного перифокального отека, а также при наличии угрозы блокирования ликворных путей;

- клинических ситуаций, контроль которых невозможен с помощью других лечебных мероприятий (радиорезистентный локальный рецидив после стереотаксической ЛТ, симптомный радионекроз, резистентный к проводимой терапии).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При бессимптомном метастатическом поражении вещества головного мозга у пациентов с высоким (более 50% опухолевых клеток) уровнем экспрессии PD-L1 без драйверных мутаций в 1-й линии терапии рекомендуется применение моноклонального антитела пембролизумаба** или атезолизумаба** [373].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: В остальных случаях у пациентов без драйверных мутаций применение ЛТ (при возможности стереотаксическое облучение) должно быть рассмотрено уже в дебюте заболевания. В такой клинической ситуации целесообразно рассмотреть применение бевацизумаб-содержащих режимов химиоиммунотерапии.

- При бессимптомном метастатическом поражении вещества головного мозга у пациентов с активирующими мутациями в гене EGFR, транслокации в генах ALK, ROS1, мутациями BRAF, рекомендуется начинать лечение с ингибиторов протеинкиназы для увеличения выживаемости пациентов [7, 12]. Такой же подход может быть рассмотрен и у пациентов с симптомными метастазами в ГМ, однако в этом случае решение должно быть тщательно взвешено с учетом экстракраниального распространения заболевания, общесоматического статуса, риска первичной резистентности к ингибиторам протеинкиназы (около 10 - 20% пациентов).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Осимертиниб** у пациентов с активирующими мутациями EGFR, алектиниб**, лорлатиниб у пациентов с активирующими мутациями ALK, энтректиниб у пациентов с активирующими мутациями ROS-1 обладают преимуществом в отношении интракраниального контроля и ВБП по сравнению с ингибиторами протеинкиназы первого поколения в I линии терапии. C учетом меньшей эффективности ИТК EGFR, ALK, ROS-1 первого поколения в отношении интракраниального контроля, если в I линии терапии рассматривается их применение, то ЛТ (при возможности - стереотаксическое облучение) должна быть рассмотрена уже в дебюте заболевания. Применение ИТК второго-третьего поколений позволяет отложить применение ЛТ до интракраниального прогрессирования. Этот же принцип распространяется на пациентов с лептоменингиальными поражениями.

Применение ИТК, хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер, позволяет снижать риск интракраниального прогрессирования. Кумулятивная частота прогрессирования в ЦНС через 12 мес. при применении осимертиниба** в 3 раза ниже по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы EGFR первого поколения (8% против 24%). Кумулятивная частота прогрессирования в ЦНС через 12 мес. при применении алектиниба** в 4 раза ниже по сравнению с ингибитором ALK первого поколения кризотинибом** (9,4% против 41,4%). Частота прогрессирования МГМ при применении энтректиниба в группе пациентов с ROS-1 транслокацией без исходных метастазов составила 1%, а медиана ВБП в этой подгруппе - 25,2 мес.

- При симптомных МГМ, в случае доказанного отека головного мозга инструментальными методами (компьютерная томография или магнитно-резонасная томография головного мозга) рекомендуется назначение ГКС для уменьшения отека вещества мозга; минимально необходимую дозу ГКС следует использовать в течение как можно более короткого времени c попыткой уменьшения дозы всякий раз, когда это возможно. Начальная доза дексаметазона** составляет 4 - 8 мг/сут.; при неэффективности глюкокортикоидов в рекомендованной дозе дальнейшее повышение дозы не рекомендуется; это свидетельствует о неблагоприятном прогнозе [300]. Пациентам с обширным отеком в сочетании и без масс-эффекта следует назначать ГКС не менее чем за 24 часа до начала ЛТ.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Пациенты с высоким риском желудочно-кишечных побочных эффектов (например, пациенты, имеющие в анамнезе язвы/кровотечение из ЖКТ, принимающие НПВП или антитромботические средства должны получать блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной насоса.

Дозы дексаметазона** снижаются постепенно, в течение 2 недель и более с учетом индивидуальной динамики клинических симптомов и возможных осложнений стероидной терапии.

Снижение/отмена ГКС (дексаметазона**) до хирургического удаления и/или ЛТ нецелесообразно. Назначение и прием ГКС осуществляется в 1 - 3 приема внутрь (при суточных дозах менее 4 мг) или в/м, в соответствии с циркадным ритмом, с максимальными дозами в утренние часы и последним приемом не позднее 16 - 17 часов.

#Бевацизумаб** у пациентов с МГМ и наличием неврологической симптоматики, обусловленной радионекрозом и обширным отеком мозга после ЛТ, резистентным к проводимой стандартной противоотечной терапии назначается как средство коррекции постлучевых изменений [301, 324]. Следует рассмотреть вопрос о терапии #бевацизумабом** у пациентов с противопоказаниями к назначению ГКС, наличием радионекроза и локального рецидива (по данным позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными РФП: с тирозином (Фторэтил-L-тирозин (18F)) и метионином (11С-метионин (11С-МЕТ) в ранее облученном очаге с целью минимизации осложнений после повторного облучения. Доза #бевацизумаба** составляет 5 мг/кг массы каждые 2 нед. или 7,5 мг/кг каждые 3 нед. и проводится до регресса симптомов или улучшения рентгенологической картины (обычно 4 - 6 введений).