3.1.3.2. Иммунотерапия

Иммунотерапия относится к эффективному при НМРЛ виду системной лекарственной терапии и включает ингибиторы контрольных точек (L01X Другие противоопухолевые препараты). При НМРЛ применяются ингибиторы контрольных точек иммунитета PD-1 (ниволумаб**, пембролизумаб**, пролголимаб**), лиганда PD-L1 (атезолизумаб**, дурвалумаб**) и CTLA-4 (#ипилимумаб**).

Рекомендации по применению режимов лекарственных препаратов, назначаемых в рамках ИТ и ХТ, для лечения пациентов с НМРЛ (табл. 7) представлены ниже.

Таблица 7. Иммуно- и иммунохимиотерапия в первой линии лечения немелкоклеточного рака легкого.

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Примечания: фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения).

Сокращения: в/в - внутривенно, AUC - площадь под фармакокинетической кривой.

Возможно применение иммунотерапии в комбинации с цитостатическими препаратами (L01BA Аналоги фолиевой кислоты, L01CD Таксаны, L01XA Соединения платины) и изолированно. Применение иммунотерапии целесообразно у больных без активирующих мутаций EGFR, BRAF или транслокаций ALK, ROS1.

Комментарий: наиболее эффективным можно считать применение иммунотерапии только у пациентов с высоким ( 50% опухолевых клеток) или ультравысоким ( 90% опухолевых клеток) уровнем экспрессии PD-L1. В остальных группах (1 - 49%, < 1%) число чувствительных пациентов невелико, а критериев для определения таких пациентов до лечения на текущий момент нет, в связи с чем применение иммунотерапии целесообразно в сочетании с ПХТ, что, однако не сопровождается критическим улучшением результатов для группы пациентов с отсутствием PD-L1 экспрессии [246 - 253].

У больных с экспрессией PD-L1 в 50% опухолевых клеток дополнение терапии ингибиторами контрольных точек (другие противоопухолевые препараты) крайне желательно. При высокой 50% и тем более ультравысокой экспрессии PD-L1 ( 90%), курении в анамнезе, небольшом объеме опухолевой массы и отсутствии выраженных симптомов, связанных с опухолевым процессом, возможно применение иммунотерапии без цитостатического компонента - пембролизумабом** [246, 251], атезолизумабом** [247, 248, 253].

При непереносимости ХТ в качестве иммунотерапии I линии при распространенном НМРЛ с экспрессией PD-L1 в 1% опухолевых клеток при отсутствии активирующих мутаций в генах EGFR, BRAF, транслокации ALK/ROS1 возможно проведение анти-PD-1 терапии МКА (моноклональные антитела) пембролизумабом** 200 мг в/в 30 мин. каждые 3 нед. или 400 мг в/в 30 мин. каждые 6 нед.

При непереносимости ХТ у ослабленных больных (ECOG 2) может быть также применена иммунотерапия атезолизумабом** в монорежиме без учета статуса PD-L1 [242].

При экспрессии PD-L1 > 50%, большом объеме опухолевой массы и выраженных симптомах болезни предпочтительно рассмотреть применение химиоиммунотерапии в связи с более высоким непосредственным эффектом [243,244].

Комментарий: пембролизумаб** назначается в дозе 200 мг в/в, введение 30 мин каждые 3 нед или пембролизумаб** 400 мг каждые 6 нед, вводимые внутривенно в виде 30-минутной инфузии [77, 221]; атезолизумаб** назначается в одной из следующих доз [90, 215-217, 218]: 1200 мг в/в каждые 3 нед, 840 мг в/в каждые 2 нед, или 1680 мг в/в каждые 4 нед. [219].

Возможно использование лекарственной формы атезолизумба для подкожного введения в дозе 1875 мг/15 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед. Фармакокинетический профиль, клиническая эффективность и безопасность подкожного введения атезолизумаба** в дозе 1875 мг эквивалентны стандартному внутривенному введению атезолизумаба** в дозе 1200 мг [286].

Ни для одного из режимов преимущество перед другими вариантами показано не было, в связи с чем, выбор может осуществляться с учетом организационных, финансово-экономических или других факторов.

В случае риска быстрого ухудшения состояния при недостаточно глубоком или быстром ответе опухоли на лечение у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 и у пациентов с умеренным или негативным уровнем экспрессии целесообразно применение комбинации ингибиторов контрольных точек и цитостатических платиновых дуплетов (ингибиторы контрольных точек: L01F моноклональные антитела и конъюгаты антител, L01BA аналоги фолиевой кислоты, L01CD таксаны, L01XA соединения платины). Оптимальный вариант комбинаторных цитостатических партнеров зависит от гистологической формы опухоли.

- Рекомендуется комбинация ИТ с ХТ пациентам с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ в одном из двух режимов:

пембролизумаб** 200 мг + пеметрексед** 500 мг/м² + цисплатин** 75 мг/м² (при непереносимости цисплатина** - #пеметрексед** 500 мг/м² + карбоплатин** AUC 5, фактическая доза которого рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения): в/в капельно 1 раз в 3 нед., 4 курса; в дальнейшем - поддерживающая терапия пембролизумабом** и пеметрекседом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (только при неплоскоклеточном НМРЛ без активирующих мутаций) [83,246,250];

атезолизумаб** 1200 мг (возможно использование лекарственной формы атезолизумба** для подкожного введения в дозе 1875 мг/15 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед. [286]) + #паклитаксел** 200 мг/м² (для пациентов монголоидной расы - 175мг/м²) + карбоплатин** AUC 6 + бевацизумаб** 15 мг/кг в/в капельно в 1-й день каждые 3 нед, 4 курса; в дальнейшем - поддерживающая терапия атезолизумабом** и бевацизумабом** в прежних дозах до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (только при неплоскоклеточном НМРЛ). Перед началом применения данной комбинации пациенты с установленной геномной мутацией EGFR или ALK должны получить таргетную терапию [248]. Пациенты с положительным статусом PD-L1 получают больший выигрыш от назначения иммунотерапии, по данным клинических исследований.

- двойная ИТ (#ниволумаб** 3 мг/кг капельно 1 раз в 2 нед + #ипилимумаб** 1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 6 нед до прогрессирования или непереносимой токсичности максимально до 2 лет) и/или двойная ИТ (ниволумаб** + #ипилимумаб**) в сочетании с двумя циклами ХТ [219,220,253].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется двойная ИТ (ниволумаб** + ипилимумаб**) в сочетании с двумя циклами ХТ пациентам с неплоскоклеточным НМРЛ при известном отсутствии активирующих мутаций EGFR/ALK при PD-L1 менее 1% и стажем курения > 20 п/л [220, 346].

При плоскоклеточном НМРЛ - #паклитаксел** 200 мг/м² + карбоплатин** AUC 6 в/в капельно 1 раз в 3 нед; при неплоскоклеточном НМРЛ - пеметрексед** 500 мг/м² + цисплатин** 75 мг/м² (#пеметрексед** 500 мг + карбоплатин** AUC 5 или 6) в/в капельно 1 раз в 3 нед) [361, 362].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендуется двойная ИТ у пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ без активирующих мутаций EGFR/ALK при PD-L1 менее 1% и стажем курения > 20 п/л.

- пролголимаб** 3 мг/кг 1 раз в 3 нед или 250 мг 1 раз в 3 недели + пеметрексед** 500 мг/м² + цисплатин** 75 мг/м² (при непереносимости цисплатина** - #пеметрексед** 500 мг + карбоплатин** AUC 5, фактическая доза которого рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения): в/в капельно 1 раз в 3 нед., 4 курса; в дальнейшем - поддерживающая терапия пролголимабом** и пеметрекседом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (только при неплоскоклеточном НМРЛ без активирующих мутаций в генах EGFR и перестроек гена ALK) [287].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: выбор в пользу бевацизумаб-содержащих режимов для достижения максимальной непосредственной эффективности или уменьшения опухолевой нагрузки [252].

- Пациентам с распространенным плоскоклеточным РЛ может быть рекомендована комбинация ИТ с ХТ в следующем режиме:

- пембролизумаб** 200 мг + #паклитаксел** 200 мг/м² в 1-й день + карбоплатин** AUC 6 (расчет точной дозы см. выше) в 1-й день каждые 3 нед, 4 курса; в дальнейшем - поддерживающая терапия пембролизумабом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [81,251] или двойная ИТ (#ниволумаб** 3 мг/кг капельно 1 раз в 2 нед + #ипилимумаб** 1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 6 нед до прогрессирования или непереносимой токсичности максимально до 2 лет) и/или двойная ИТ (ниволумаб** + #ипилимумаб**) в сочетании с двумя циклами ХТ [219,253].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: повторное назначение препаратов этого класса возможно во 2-й и 3-й линиях, если 1-я линия ИТ была завершена без признаков прогрессирования опухоли и/или без явлений непереносимой токсичности. Лечение проводится непрерывно до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

На настоящий момент нет результатов прямого сравнения различных вариантов иммунохимиотерапии между собой. На основании непрямого сравнения результаты применения любого из режимов при экспрессии PD-L1 для любых вариантов гистологии сходны.

Некоторое преимущество при непрямом сравнении в отношении доли больных без прогрессирования в течение 3 и более лет, а также пациентов с курением в анамнезе и отрицательным уровнем экспрессии PD-L1 имеет комбинация двух иммунотерапевтических препаратов. Комбинация ниволумаба** и #ипилимумаба** в сочетании с двумя циклами ХТ в клинических исследованиях продемонстрировала преимущество в когортах пациентов с плоскоклеточным раком легкого, а также при отсутствии экспрессии PD-L1.

Переход между препаратами, относящимся к ингибиторам PD-L1 и PD-1, не сопровождается ухудшением результатов или усилением проявлений токсичности [294].

Отклонения от инструкции должны быть оправданы клинической ситуацией и подтверждены решением врачебной комиссии медицинской организации. По имеющимся данным нерандомизированных исследований снижение дозовой плотности PD-1-ингибиторов (L01X Другие противоопухолевые препараты) может не сопровождаться ухудшением непосредственных и отдаленных результатов лечения (например, #пембролизумаб** 100 мг 1 раз в 3 недели, #пембролизумаб** 300 мг 1 раз в 6 недель, #ниволумаб** 100 мг 1 раз в 3 недели) [387, 388, 390].