1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Возбудитель менингококковой инфекции - Neisseria meningitidis - грамотрицательный, неподвижный диплококк, относится к роду Neisseria, семейству Neisseriaceae. В типичных случаях располагается попарно внутри нейтрофилов. Менингококки по своей антигенной структуре в соответствии с особенностями строения полисахаридной капсулы подразделяются на 12 серогрупп: A, B, C, H, I, K, L, X, Y, Z, W, E29. Подавляющее большинство заболеваний во всем мире вызвано шестью серогруппами: A, B, C, Y, X и W, остальные выявляются в единичных случаях. В свою очередь Мк каждой серогруппы подразделяется на субгруппы, различающиеся по генетической характеристике. Процент менингококка серогруппы W неуклонно растет в последние годы; часть W, принадлежащих к сиквенс-типу ST-11 (клональный комплекс сс11), обладает гипервирулентными свойствами и болезнь характеризуется тяжелым течением, протекающим с атипичными проявлениями (пневмония, эндокардит, фасциит, эпиглоттит), а также высокой летальностью до 30 - 57% [5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 18, 19, 23, 24]. К факторам патогенности менингококка относят капсулу, препятствующую комплемент-опосредованному лизису бактерий и их фагоцитозу, пили, ответственные за адгезию (прилипание) к поверхности эпителиоцитов носоглотки, поверхностные белки, в частности, фактор H связывающий белок (fHBP), ингибирующие активацию системы комплемента, IgA-протеазы и липополисахарид (ЛПС) (эндотоксин), который считается основным фактором патогенности менингококков и по своим токсическим свойствам в связи с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот превосходит ЛПС других грамм-отрицательных бактерий. В мазках спинномозговой жидкости и крови менингококки локализуются преимущественно внутриклеточно в цитоплазме полиморфноядерных нейтрофилов, реже, при молниеносных формах, в первые часы болезни - внеклеточно. Менингококк не устойчив в окружающей среде, погибает при высыхании и действии прямых солнечных лучей, температуры ниже 22 °C, дезинфицирующих средств. Культивируется в аэробных условиях на средах, содержащих белок или набор аминокислот. Течение инфекционного процесса определяется особенностями возбудителя, условиями заражения, иммуногенетическими факторами. Менингококк имеет двойственную природу. С одной стороны, он является гноеродным кокком, вызывает гнойный менингит, с другой стороны, содержит ЛПС, определяющий развитие интоксикационного синдрома. Защитные механизмы при МИ зависят от барьерных функций эпителия носоглотки, действия секреторных IgA, системы комплемента, фагоцитарной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов, специфических бактерицидных антител. Менингококки колонизируют носоглотку человека, вызывая бессимптомное носительство, длящееся от недели до года и сопровождается формированием специфического иммунитета, предупреждая вероятность развития генерализованных форм болезни. Предшествующая респираторная инфекция, особенно грипп, способствует генерализации МИ. Бактерионосительство менингококка не сопровождается нарушениями здоровья, но при осмотре носоглотки в большинстве случаев обнаруживается картина острого фолликулярного фарингита. Генерализации инфекции способствуют: высокая IgA-протеазная активность штамма, высокая инфицирующая доза при тесном контакте. Системы антибактериальной защиты в слизистой оболочке и крови в большинстве случаев предупреждают генерализацию инфекции и приводят к элиминации менингококка. В первые месяцы жизни в крови присутствуют материнские специфические IgG; уровень собственных антименингококковых антител обычно увеличивается с возрастом, поэтому не менее 50% заболевших составляют дети до пяти лет.

Значительную роль в защите от МИ играет генетическая предрасположенность, в частности у лиц с врожденным дефицитом терминальных компонентов комплемента (C5, C6, C7, C8), компонента С3, пропердина, генерализованная форма менингококковой инфекции (ГФМИ) наблюдается в 1000 - 5000 раз чаще, чем у лиц с нормальной системой комплемента [2, 3, 4, 10]. У лиц с дефицитом терминальных компонентов комплемента (ДТКК) возможны повторные заболевания ГФМИ, в среднем раз в 10 - 20 лет, при этом, не характерно тяжелое и осложненное течение инфекции. Повышенная заболеваемость МИ, в некоторых случаях более тяжелое течение ГФМИ, выявлены и у лиц с генетически предопределенной повышенной концентрацией фактора H, лиц со сниженной функциональной активностью маннозосвязывающего лектина, который участвует в опсонизации менингококков и активации комплемента, у лиц с нефункциональным вариантом гена 2 или 4 Toll-подобного рецептора (одного из рецепторов эндотоксина и элемента врожденного иммунного ответа на грамотрицательные бактерии), макрофагов, лиц со сниженной способностью к фагоцитозу, обусловленной менее эффективным аллелем рецептора (CD32) на нейтрофилах. Важнейшим звеном патогенеза ГФМИ является бактериемия. При этом течение инфекционного процесса зависит от соотношения патогенных свойств возбудителя и защитных механизмов. При легком течении МКК с низким уровнем эндотоксина (ЛПС), происходит активация воспаления, системы комплемента, фагоцитоза, происходит быстрая элиминация возбудителя. При более высоком уровне бактериемии и токсинемии происходит потребление комплемента, подавляется фагоцитоз, снижается бактерицидная активность крови, отмечаются размножение возбудителя в крови и значительное повышение уровня ЛПС, подавление фагоцитоза и активности тромбоцитов.

При легких формах МКК гибель менингококка сопровождается освобождением небольших количеств ЛПС, обладающих активизирующим действием на системы защиты организма: появляется лихорадка, стимулируются выброс нейтрофилов в кровь и их фагоцитарная активность, активизируется система комплемента, повышается бактерицидная активность крови и происходит быстрое освобождение организма от возбудителя. При более высоком уровне бактериемии и токсинемии происходит потребление комплемента, подавляется фагоцитоз, снижается бактерицидная активность крови, отмечаются размножение возбудителя в крови и накопление высоких доз ЛПС, которые подавляют не только фагоцитоз, но и функциональную активность тромбоцитов.

Обнаружена высокая корреляция между концентрацией ЛПС в крови больного и тяжестью заболевания: ИТШ развивается при концентрации ЛПС в крови более 800 - 1000 нг/мкл, а при концентрации ЛПС свыше 8000 нг/мкл шок, как правило, необратим. Эндотоксинемия приводит к активации основных биохимических систем крови, в частности системы свертывания, которая может сменяться ее истощением, что способствует развитию типичной менингококковой сыпи и в тяжелых случаях - синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Эндотоксин освобождается не только при гибели менингококков, но и при их размножении в крови. ЛПС активирует макрофаги и нейтрофилы, что приводит к активации воспаления, повышению бактерицидности, миграцию клеток в локус инфекции для обеспечения фагоцитоза. При МИ, осложненной ИТШ, гиперактивация клеток крови имеет выраженное патологическое действие [2, 8, 9, 10, 11]. Нерегулируемый выброс огромных количеств биологически активных веществ (кининов, катехоламинов, интерлейкинов), инициирующих системную воспалительную реакцию, клинически проявляется развитием картины ИТШ. Повреждение стенок сосудов, нарушение макро- и микроциркуляции, ИТШ сопровождается повреждением тканей и органов, приводящим к развитию почечной, легочной, сердечной недостаточности, ОНГМ. Нарушение центральной гемодинамики происходит позже. Именно этим объясняется стремительное развитие и высокая летальность фульминантной МКК.

Течение инфекционного процесса зависит от соотношения патогенных свойств возбудителя и защитных механизмов. В условиях интенсивной бактериемии нейтрофилы быстро вырабатывают свой ресурс миелопероксидазы, и фагоцитоз становится незавершенным. Нейтрофилы, содержащие жизнеспособные менингококки, становятся системой транспортировки возбудителя через неповрежденные гистиогематические барьеры в субарахноидальное пространство или полость суставов, где развивается гнойное воспаление. Проникновение возбудителя в субарахноидальное пространство приводит к развитию гнойного менингита. Ранее всего выявляются признаки повышения проницаемости гематоликворного барьера и продукции СМЖ, что сопровождается повышением ликворного давления и увеличением содержания глюкозы в СМЖ до 3 - 4 ммоль/л и более, до появления воспалительных изменений - увеличивается уровень лактата до 5 - 15 ммоль/л и выявляется снижение pH менее 7,20 [2, 4, 12]. Количество клеток и белка может находиться в пределах нормы, но возбудитель может быть обнаружен микроскопическим исследованием спинномозговой жидкости на менингококк (Neisseria meningitidis) внеклеточно, молекулярно-генетическим исследованием крови на менингококк (Neisseria meningitidis) (ПЦР) и выделением культуры менингококка при бактериологическом (культуральном) исследовании спинномозговой жидкости на менингококк (Neisseria meningitidis). Затем, в течение нескольких часов, развивается картина разлитого гнойного менингита с повышением нейтрофильного цитоза до 4 - 5-значного уровня, повышением уровня белка, лактата и снижением уровня глюкозы. Тяжесть течения и исхода менингита в ранние сроки определяется степенью выраженности ОНМГ, а в поздние сроки при отсутствии адекватной терапии - вовлечением в процесс вещества и желудочков мозга. В патогенезе ОНМГ ведущую роль играют 3 компонента: цитотоксический, воспалительный и ишемический (вследствие нарушения гемо- и ликвородинамики). В целом более 90% летальных исходов менингококкового менингита обусловлены ОНМГ. Причиной около 10% летальных исходов является прогрессирующий менингоэнцефалит. Постинфекционный иммунитет при генерализованных формах достаточно напряженный, повторные заболевания и рецидивы возникают редко. Полисахаридные вакцины для профилактики менингококковой инфекции (код по АТХ: J07AH, вакцины для профилактики менингита) вызывают достаточно сильный иммунный ответ и дают защиту минимум на 3 года; их эпидемиологическая эффективность достигает 85 - 95% [2, 3, 5, 9, 14, 17, 18].