Повреждение печени при воспалительных заболеваниях кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) характеризуются хроническим прогрессирующим, рецидивирующим течением; к ним относят болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК) и недифференцированный колит. Варианты повреждения или вовлечения гепатобилиарной системы при ВЗК перечислены в табл. 1.2.1.

Таблица 1.2.1. Варианты повреждения гепатобилиарной системы или ее вовлечения в патологический процесс у пациентов с ВЗК [2]

Условно повреждение/вовлечение в патологический процесс гепатобилиарной системы при ВЗК можно разделить на следующие формы:

1) иммуноопосредованное: первичный склерозирующий холангит (ПСХ), АИГ, аутоиммунный холангит (АИХ), первичный билиарный холангит (ПБХ) [3, 4]. Иммуноопосредованные заболевания при ВЗК - это отдельные нозологические формы, которые рассматриваются в рамках соответствующих им КР;

2) неиммуноопосредованное: стеатоз печени (жировая болезнь печени специфической этиологии), желчнокаменная болезнь (ЖКБ), абсцесс печени, тромбоз воротной вены и др., которые обусловлены длительным аутовоспалением и метаболическими нарушениями вследствие основного заболевания.

Патогенез повреждения печени при ВЗК сложен и недостаточно изучен. Играют роль такие факторы, как избыточное поступление токсинов, бактериального липополисахарида из кишечника в печень по воротной вене, что опосредовано нарушением целостности слизистой оболочки ЖКТ, полостного и мембранного пищеварения, нарушениями процессов всасывания, количественно-качественными изменениями кишечной микробиоты, бактериемией, нарушением энтерогепатической циркуляции желчных кислот, иммунной и системной метаболической дисрегуляцией и др. [5, 6].

Реактивный гепатит чаще всего развивается во время обострения/атаки ВЗК. Его основной причиной служит системный воспалительный ответ, вызванный ВЗК. Медиаторы воспаления (цитокины, хемокины и пр.), высвобождающиеся в избыточном количестве из очага воспаления в кишечнике, через портальную вену попадают в первую очередь в печень. Медиаторы, модуляторы иммунного ответа взаимодействуют с клетками печени (гепатоциты, клетки Купфера), что приводит к активации в них провоспалительных, проапоптотических и профибротических сигнальных путей.

В эксперименте показано, что ВЗК могут сопровождаться поражением гепатобилиарной системы [5, 7].

У пациентов с ВЗК стеатоз печени (на основании ультразвуковых критериев) наблюдается в 28,2% случаев, что приблизительно у 1/3 пациентов сопровождается повышением активности сывороточных аминотрансфераз (28,8 против 14,5%, p = 0,0095) [8].

Получены данные, что носители аллеля I148M гена PNPLA3 (Patatin-Like Phospholipase Domain-Containing Protein 3 - ген, кодирующий белок 3, содержащий домен пататин-подобной фосфолипазы (ранее - ген адипонутрина)) с ВЗК имеют более высокую предрасположенность к развитию стеатоза, повышению активности аминотрансфераз и повреждению печени [9].

Ключевым этапом развития многих холангиопатий у детей, включая склерозирующий холангит, становится трансформация холангиоцитов в их реактивные формы. Точный механизм активации холангиоцитов остается сложным и до конца не изученным, но известно, что в нем участвуют генетическая предрасположенность и сигнальные функции желчных кислот.

В целом в ответ на различные вредные триггеры (в том числе желчные кислоты) холангиоциты активируются и начинают секретировать большое количество провоспалительных и профибротических химических соединений, таких как различные цитокины и хемокины, молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением - DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns, молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением), экзосомы и многие другие. Эти воспалительные сигналы запускают активацию врожденных иммунных клеток, что сопровождается продукцией большого количества провоспалительных цитокинов, активируя соседние холангиоциты. Некоторые из этих цитокинов распознаются перидуктальными звездчатыми клетками печени, которые в ответ активируются и трансформируются в миофибробласты и начинают экспрессировать и секретировать компоненты экстрацеллюлярного матрикса - ECM (Extracellular Matrix) [10 - 12] с последующим развитием фиброза. Этот механизм активации холангиоцитов с привлечением воспаления и инициирования фиброза, иногда называемый дуктулярной реакцией, служит распространенным патологическим процессом, который лежит в основе холангиопатий, к которым относится склерозирующий холангит.