3.1 Химиотерапия

Химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза вне зависимости от локализации инфекционного процесса и заключается в длительном применении комбинации лекарственных препаратов, подавляющих размножение МБТ (бактериостатический эффект) или уничтожающих их в организме пациента (бактерицидный эффект).

Режим химиотерапии - это комбинация противотуберкулезных препаратов и антибиотиков, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения.

В лечении туберкулеза используется пять режимов химиотерапии. Режимы химиотерапии назначаются на основании индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя:

- режим лекарственно-чувствительного туберкулеза;

- режим изониазид**-резистентного туберкулеза;

- режим МЛУ ТБ;

- режим пре-ШЛУ ТБ;

- режим ШЛУ ТБ.

Подробная информация о режимах химиотерапии содержится в приложении А3.

При отсутствии индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя назначение химиотерапии проводится на основании результатов оценки риска туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя. Из данных анамнеза имеет значение: лечился ли ранее пациент от туберкулеза (регистрационная группа), ранее применяемые препараты, приверженность к лечению, результаты ТЛЧ, исходы предыдущего лечения, контакт с больным туберкулезом с бактериовыделением. До получения результатов ТЛЧ важно правильно определить клинически установленную МЛУ, пре-ШЛУ, ШЛУ МБТ [4, 24, 60, 54].

Химиотерапия проводится в 2 фазы:

1. фаза интенсивной терапии - направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию МБТ с целью прекращения бактериовыделения и предотвращения развития лекарственной устойчивости, уменьшение инфильтративных и деструктивных изменений в органах; может быть составляющей частью подготовки к хирургической операции;

2. фаза продолжения лечения - направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции, обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей организма.

Лекарственные препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза, подразделяют на:

1. противотуберкулезные препараты первого ряда (основные, препараты для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза): изониазид**, изоникотиноилгидразин железа сульфат, рифампицин**, рифабутин**, рифапентин, пиразинамид**, этамбутол**, стрептомицин**;

2. противотуберкулезные препараты второго ряда (резервные, препараты для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза): бедаквилин**, линезолид**, левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, спарфлоксацин**, деламанид**, канамицин**, #амикацин**, капреомицин**, претоманид**, #клофазимин, #имипенем + [циластатин]**, #меропенем**, циклосерин**, теризидон**, протионамид**, этионамид**, аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат**.

При этом приоритетными препаратами для включения в схемы терапии являются бедаквилин**, линезолид**, лекарственные препараты группы фторхинолонов, а также рекомендуются к назначению циклосерин** или теризидон**, деламанид** [85]. #Клофазимин (противолепрозный препарат) может быть использован по решению ВК.

ВОЗ рекомендует деление препаратов для лечения туберкулеза с устойчивостью МБТ к рифампицину** и изониазиду** (или только рифампицину**) на 3 группы в зависимости от соотношения их пользы и вреда:

- Группа A: фторхинолоны (левофлоксацин** и #моксифлоксацин**), бедаквилин** и линезолид** сочтены высокоэффективными и настоятельно рекомендуются для включения во все режимы при отсутствии противопоказаний;

- Группа B: циклосерин** или теризидон**, #клофазимин настоятельно рекомендуется для включения во все режимы при отсутствии противопоказаний

- Группа C: в нее входят все прочие препараты, которые могут использоваться в том случае, если режим не может быть составлен из препаратов групп A и B. Препараты в группе С отсортированы по ожидаемому от каждого из них относительному балансу пользы и вреда. К группе С относятся: этамбутол**, деламанид**, пиразинамид**, #имипенем + [циластатин]**, #меропенем**, #амикацин**, стрептомицин**, протионамид**, этионамид**, аминосалициловая кислота**.

Подробное описание препаратов представлено в приложении А3.

- Настоятельно рекомендуется начинать химиотерапию туберкулеза в максимально ранние сроки после установления и верификации диагноза для улучшения результатов лечения [22, 60].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)

- Рекомендуется назначение режима химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза следующим группам пациентов с установленным диагнозом при наличии или отсутствии бактериовыделения [2, 86].

- при установленной чувствительности МБТ к изониазиду** и рифампицину** (или только к рифампицину** при отсутствии результатов устойчивости к изониазиду** до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя);

- пациентам с впервые выявленным туберкулезом или рецидивом без бактериовыделения при отсутствии клинически установленной МЛУ МБТ, пре-ШЛУ МБТ, ШЛУ МБТ.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- При установлении лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду** и/или рифампицину** вне зависимости от длительности лечения по режиму химиотерапии туберкулеза с лекарственной чувствительностью возбудителя, рекомендуется смена режима химиотерапии у пациентов с туберкулезом в соответствии с результатом определения лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [87, 88].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется назначение режима химиотерапии изониазид**-резистентного туберкулеза для лечения туберкулеза с установленной молекулярно-биологическими и/или микробиологическими (культуральными) методами устойчивостью возбудителя только к изониазиду** или к изониазиду** в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, при сохранении лекарственной чувствительности (ЛЧ) к рифампицину**, подтвержденной результатами микробиологического (культурального) исследования или двукратными результатами молекулярно-биологического исследования для улучшения результатов лечения [89, 90].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: при расхождении результатов определения лекарственной чувствительности (ЛЧ) Mycobacterium tuberculosis complex к рифампицину**, полученных разными методами, дополнительно проводится двукратное молекулярно-биологическое исследование лекарственной чувствительности (ЛЧ) Mycobacterium tuberculosis complex к рифампицину** и фторхинолонам. После определения резистентности возбудителя к фторхинолонам пациенту должен быть назначен соответствующий режим химиотерапии (изониазид**-резистентный, МЛУ ТБ или пре-ШЛУ ТБ). При расхождении результатов определения лекарственной чувствительности (ЛЧ) Mycobacterium tuberculosis complex к рифампицину** и невозможности проведения дополнительного двукратного молекулярно-биологического исследования лекарственной чувствительности (ЛЧ) Mycobacterium tuberculosis complex к рифампицину** и фторхинолонам, проводится дополнительное микробиологическое (культуральное) исследование для определения лекарственной чувствительности (Mycobacterium tuberculosis complex) к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда на жидких и плотных питательных средах методом пропорций. До получения результатов назначается режим лечения пре-ШЛУ ТБ.

Подробное описание режима представлено в разделе 3.1.2

- Рекомендуется назначение режима химиотерапии МЛУ ТБ для лечения туберкулеза с установленной лекарственной устойчивостью (ЛУ) (Mycobacterium tuberculosis complex) к рифампицину** и изониазиду** или только рифампицину** любым методом и подтвержденной чувствительностью к фторхинолонам [51, 55, 91].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: подробное описание режима представлено в разделе 3.1.4 и в приложении А3.

При отсутствии индивидуальных результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя к фторхинолонам пациенту следует назначать режим пре-ШЛУ ТБ.

Пациентами с клинически установленной МЛУ возбудителя при отсутствии результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя считают:

- пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у пациента была выявлена лекарственная устойчивость по крайней мере к одному из препаратов - изониазиду** или рифампицину**;

- пациентов, получавших лечение по режимам химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза при отрицательной клинико-рентгенологической динамике процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения в случае выполнения следующих условий:

- лечение проводилось под строгим контролем;

- в лечении не применялись фторхинолоны (левофлоксацин**, #моксифлоксацин** (400 мг ежедневно));

- отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др.

- Рекомендуется назначать режим пре-ШЛУ ТБ пациентам с установленной пре-ШЛУ возбудителя и пациентам с клинически установленной МЛУ/пре-ШЛУ возбудителя [92, 93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: пациентами с клинически установленной пре-ШЛУ МБТ при отсутствии бактериовыделения и результатов определения лекарственной резистентности возбудителя считают:

- заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим туберкулезом с МЛУ и пре-ШЛУ возбудителя (МЛУ или пре-ШЛУ МБТ у вероятного источника заражения должна быть задокументирована);

- пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у пациента была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов - изониазиду**, рифампицину**, и получавших фторхинолоны (левофлоксацин**, #моксифлоксацин** (400 мг ежедневно));

- пациентов, получавших лечение по режимам химиотерапии изониазид-резистентного, МЛУ туберкулеза, при отрицательной клинико-рентгенологической динамике процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения в случае выполнения следующих условий:

- лечение проводилось под строгим контролем;

- отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др.

- Рекомендуется назначение ШЛУ режима химиотерапии пациентам с туберкулезом с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** в сочетании с установленной устойчивостью хотя бы к одному фторхинолону, а также с устойчивостью к бедаквилину** или линезолиду**, а также пациентам с клинически установленной ШЛУ [95].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендуется проводить систематический мониторинг побочных реакций при проведении химиотерапии для повышения приверженности больных к лечению [96, 97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: подробное описание схемы мониторинга приведено в Приложении А3.6.