Лекарственные препараты для химиотерапии туберкулеза

Изониазид** и рифампицин** являются эффективными противотуберкулезными препаратами, в отношении которых доказано наличие бактерицидного эффекта. Препараты эффективны как в отношении внеклеточно, так и внутриклеточно расположенных МБТ, способны проходить сквозь гематоэнцефалический барьер. Рифапентин в отличие от рифампицина** и рифабутина** долго сохраняет бактерицидную активность в тканях, в связи с чем его назначают 2 - 3 раза в неделю. Бактерицидное действие пиразинамида** несколько слабее, однако важным преимуществом этого препарата является сохранение активности в кислой среде казеоза. Рифампицин** и пиразинамид** обладают выраженным гепатотоксическим действием. Этамбутол** подавляет размножение МБТ и некоторых нетуберкулезных микобактерий, устойчивых к другим противотуберкулезным препаратам. Комбинация изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** и этамбутола** высокоэффективна для пациентов с лекарственно чувствительным туберкулезом.

Применение изониазида** в высоких дозах для лечения пациентов с резистентностью возбудителя к этому препарату оправдано лишь при отсутствии в ДНК МБТ мутаций в гене katG, что наблюдается крайне редко - лишь у каждой двадцатой микобактерии, резистентной к изониазиду**.

Высокие дозы изониазида** и пиразинамида** также могут достигать терапевтических уровней в спинномозговой жидкости, и они могут быть полезны, если штаммы чувствительны [280, 281].

Этамбутол** плохо проникает в ЦНС, на него не следует рассчитывать, как на эффективное средство при менингите [280, 281].

Изоникотиноилгидразин железа сульфат - противотуберкулезный препарат (АТХ J04AK Другие противотуберкулезные препараты). Активен в отношении микобактерий туберкулеза. В основе фармакологического действия препарата лежит модификация молекулы изониазида** путем комплексообразования с железом. Препарат является малотоксичным препаратом, при применении которого не требуется коррекции разовых и курсовых доз препарата в зависимости от скорости его ацетилирования. Не оказывает влияния на ЦНС, не обладает иммунотоксическим и аллергизируюшим действием. Кроме того, комплексный препарат, включающий железо, обладает профилактическим и лечебным действием в случае железодефицита [109, 282]. Пиразинамид** и этамбутол** могут быть компонентами схем терапии пациентов с МЛУ ТБ при подтвержденной чувствительности возбудителя к этим препаратам.

Фторхинолоны III - IV поколения (левофлоксацин**, спарфлоксацин**, #моксифлоксацин**) включаются в режим химиотерапии пациентов с МЛУ ТБ в связи с их бактерицидным действием на МБТ. #Моксифлоксацин** и спарфлоксацин** чаще приводят к удлинению интервала QT, чем левофлоксацин**, а спарфлоксацин** обладает наибольшей фототоксичностью из группы фторхинолонов. Устойчивость МБТ к фторхинолонам возникает в результате одной или нескольких мутаций в гене, кодирующем ДНК-гиразу. Уровень перекрестной устойчивости препаратов группы фторхинолонов невелик. Доказано, что устойчивость к фторхинолонам первых генераций может сопровождаться чувствительностью к фторхинолонам более поздних генераций, таким, как левофлоксацин**, #моксифлоксацин** (400 мг ежедневно), спарфлоксацин**. В связи с этим, необходимо проводить ТЛЧ ко всем фторхинолонам, которые применяются в клинической практике. Наличие устойчивости МБТ к фторхинолонам значительно повышает риск неэффективного лечения и смерти пациентов с МЛУ ТБ. К сожалению, устойчивость МБТ к фторхинолонам уже широко распространена. Одной из самых частых причин ее распространения является неконтролируемый прием лекарственных препаратов, необоснованное применение фторхинолонов в эмпирических режимах химиотерапии туберкулеза при неизвестной ЛЧ МБТ к другим ПТП, а также использование субоптимальных доз фторхинолонов в плохо организованном лечении МЛУ ТБ. Кроме того, фторхинолоны имеют широкий спектр антимикробной активности и часто используются в лечении различных заболеваний инфекционной природы, в том числе при лечении пневмонии. В этом кроется серьезная опасность, т.к. курс монотерапии фторхинолонами ошибочно диагностированной пневмонии приводит к развитию ЛУ МБТ и, следовательно, к значительному снижению эффективности лечения пациентов с туберкулезом. Монотерапия фторхинолонами затрудняет и замедляет диагностику туберкулеза, т.к. при их применении наступает временное улучшение состояния пациента, однако распространение туберкулезной инфекции пациентом при этом продолжается. В связи с этим необходимо разумное ограниченное использование фторхинолонов в общеврачебной практике. Левофлоксацин** и #моксифлоксацин** хорошо проникают в ЦНС [284].

Бедаквилин** - представитель класса диарилхинолинов (АТХ J04AK Другие противотуберкулезные препараты), является относительно новым препаратом, применяемым в лечении туберкулеза. Препарат оказывает бактерицидное действие на МБТ. Не имеет перекрестной резистентности с другими применяемыми в РФ ПТП в связи с уникальным механизмом действия (воздействует на аденозин-5'-трифосфат (АТФ) синтазу микобактерий). Бедаквилин** сегодня является основой схем терапии пациентов с МЛУ ТБ, т.к. неоднократно доказал свою высокую эффективность в клинических и наблюдательных исследованиях. Препарат хорошо переносится пациентами, но в связи с отмеченной в клинических исследованиях кардиотоксичностью, необходим регулярное мониторирование электрокардиографических данных (ЭКГ). Существует мало данных о проникновении бедаквилина** в ЦНС [280, 281].

Антибактериальный препарат системного действия класса оксазолидинонов (АТХ J01XX Прочие антибактериальные препараты) - линезолид** - обладает активностью в отношении микобактерий туберкулеза. При назначении линезолида** эффективность лечения пациентов с МЛУ ТБ значительно повышается. В связи с возможной миелосупрессией и проявлениями нейротоксичности на фоне применения препарата требуется лабораторный и клинический мониторинг возникновения побочных реакций. Линезолид** хорошо проникает в ЦНС [284].

Лекарственные препараты #амикацин** (АТХ J01G Аминогликозиды) (15 - 20 мг/кг), канамицин** (АТХ J01G Аминогликозиды), капреомицин** (АТХ J04 Противотуберкулезные препараты) и стрептомицин** (АТХ J04 Противотуберкулезные препараты, J01G Аминогликозиды) назначаются с учетом резистентности возбудителя в схемах терапии МЛУ ТБ. Если выделенные у пациента МБТ устойчивы к канамицину** или #амикацину** (15 - 20 мг/кг), можно назначить капреомицин**. Использование препаратов в настоящее время ограничено в связи с большой долей резистентных возбудителей, а также нефро- и ототоксичностью. #Амикацин** (15 - 20 мг/кг) и стрептомицин** проникают в ЦНС только при наличии воспаления мозговых оболочек [311, 280, 281].

Циклосерин** и теризидон** (АТХ J04A Противотуберкулезные препараты) наиболее часто, в отличие от остальных препаратов с бактериостатическим действием, ассоциируются с эффективным лечением пациентов с МЛУ ТБ и рекомендуются к включению в схемы терапии. Циклосерин** вызывает нейропсихические неблагоприятные побочные реакции, которые, хотя и поддаются коррекции, тем не менее требуют тщательного клинического мониторинга. Теризидон** содержит в своем составе две молекулы циклосерина**, обладает такой же эффективностью, но лучшей переносимостью и может использоваться вместо него. Циклосерин** и теризидон** хорошо проникают в ЦНС [284].

Деламанид** (АТХ J04AK Другие противотуберкулезные препараты) - противотуберкулезный препарат. Фармакологический механизм действия деламанида** связан с ингибированием синтеза компонентов клеточной стенки микобактерий - метокси-миколовой и кето-миколовой кислоты. Деламанид** способен оказывать мощное бактерицидное действие в отношении микобактерий туберкулеза, а также эффективен в борьбе с внутриклеточной формой МБТ на уровне макрофагов. Идентифицированные метаболиты деламанида** не оказывают антимикобактериального действия. Всасывание происходит в желудочно-кишечном тракте и его эффективность повышается при условии употребления лекарства во время еды. В соответствии с рекомендациями ВОЗ 2020 года дополнительных проблем безопасности применения деламанида** при совместном применении с бедаквилином** не выявлено при условии своевременного мониторинга электрокардиографических данных (ЭКГ) и исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, исследование уровня общего магния в сыворотке крови [285]. Существует мало данных о проникновении деламанида** в ЦНС [280, 281].

#Клофазимин (АТХ J04BA Противолепрозные препараты) (100 мг ежедневно) назначается по решению ВК. #Клофазимин первоначально описан в середине 1950-х годов как ведущее соединение в новом классе антибиотиков, риминофеназинах, которые показали противотуберкулезную активность, сравнимую с активностью изониазида**. К началу 1960-х эффективность #клофазимина против M. leprae продемонстрирована на людях. Препарат стал краеугольным камнем лечения лепры и до сих пор рекомендуется ВОЗ в качестве стандартной комплексной лекарственной терапии. Механизм антимикобактериальной активности #клофазимина можно объяснить через его мембранно-направленной активностью. Функционирование внутриклеточного окислительно-восстановительного цикл ведет к образованию активных форм кислорода, супероксида перекиси водорода. Взаимодействие #клофазимина с мембранными фосфолипидами приводит к образованию противомикробных лизофосфолипидов, которые способствуют дисфункции мембран, следовательно, нарушению захвата К+. Оба механизма приводят к вмешательству в клеточный энергетический метаболизм, нарушая выработку АТФ. Противовоспалительная активность #клофазимина проявляется, в первую очередь, за счет ингибирования активации и пролиферации Т-лимфоцитов [127, 376]. В литературе описаны случаи перекрестной устойчивости с бедаквилином**. Существует мало данных о проникновении #клофазимина в ЦНС [376].

Претоманид** - противотуберкулезный препарат, который относится к классу бициклических нитроимидазолов (АТХ J04AK Другие противотуберкулезные препараты). Основные фармакологические механизмы действия связаны с ингибированием синтеза компонентов клеточной стенки микобактерий - миколовых кислот, а также с блокадой клеточного дыхания за счет повышения уровня оксида азота. Обладает бактерицидной активностью в отношении статических и реплицирующихся микобактерий. Препарат обладает анаэробной активностью. Преобразуется в биологически активные формы с помощью мембранного белка (пролекарство). Препарат демонстрирует высокую минимальную подавляющую концентрацию (МПК) как для чувствительных к препарату (0,015 - 0,25 мкг/мл), так и для устойчивых штаммов (0,03 - 0,53 мкг/мл). Всасывание происходит в желудочно-кишечном тракте; биодоступность повышается при условии употребления лекарства во время приема высококалорийной пищи. Связывание претоманида** с белками плазмы составляет около 86,4%. В среднем около 53% дозы выводится с мочой. Примерно 38% дозы выводится c калом. В соответствии с доказательной базой (данными многоцентровых рандомизированных клинических исследований и мета-анализов) препарат рекомендуется как часть комбинированной схемы с бедаквилином** и линезолидом** для лечения взрослых с туберкулезом легких с множественной и пре-широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Имеются указания на повышение риска гепатотоксических реакций на фоне применения препарата, что требует мониторинга ферментов печени и билирубина; также требуется мониторинг интервала QT, проявлений миелосупрессии и периферической полинейропатии [279, 288, 289].

Антибактериальные препараты системного действия класса карбапенемов (АТХ J01DH Карбапенемы) (#имипенем + [циластатин]** (2000 + 2000 мг ежеднено), #меропенем** (3000 - 4000 мг ежедневно)) могут быть назначены пациентам с МЛУ-ТБ при невозможности сформировать режим химиотерапии из 4 препаратов с известной лекарственной чувствительностью (включая левофлоксацин** #моксифлоксацин** (400 мг ежедневно), бедаквилин**, линезолид**). В связи с наибольшей активностью карбапенемов в присутствии клавулановой кислоты по отношению к M. tuberculosis complex, препараты #имипенем + [циластатин]** (2000 + 2000 мг ежеднено) и #меропенем** (3000 - 4000 мг ежедневно) назначаются с обязательным включением в режим химиотерапии #амоксициллин + [клавулановую кислоту]** (1000 + 250 мг ежедневно) из расчета 125 мг кислоты каждые 8 - 12 ч. #Имипенем + [циластатин]** (2000 + 2000 мг ежеднено) хорошо проникает в ЦНС [2, 311, 377].

Тиоамиды (АТХ J04AD Производные тиокарбамида) в ряде исследований показывают повышение эффективности лечения пациентов с МЛУ ТБ при их применении, но при наличии в ДНК МБТ мутаций в гене inhA тиоамиды нельзя считать эффективными препаратами в связи с их перекрестной резистентностью с изониазидом** при наличии мутаций в этом гене. В связи с появлением новых бактерицидных противотуберкулезных препаратов роль тиоамидов (АТХ J04AD Производные тиокарбамида) в схемах терапии снижается. Этионамид** и протионамид** хорошо проникают в ЦНС [284].

Аминосалициловая кислота**(АТХ J04AA Аминосалициловая кислота и ее производные) не является обязательным препаратом схемы лечения МЛУ ТБ. Данный лекарственный препарат является лидером по частоте серьезных нежелательных явлений среди других противотуберкулезных препаратов и антибиотиков.

Сочетанное назначение этионамида**/протионамида**(АТХ J04AD Производные тиокарбамида) и аминосалициловой кислоты** (АТХ J04AA Аминосалициловая кислота и ее производные) сопровождается частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, а также развитием гипотиреоза, что затрудняет их совместное применение. Аминосалициловая кислота** плохо проникает в ЦНС, на нее не следует рассчитывать как на эффективное средство при менингите [280, 281].

Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат** (АТХ J01X Другие антибактериальные препараты) обладает ингибирующим действием на жизнеспособность МБТ, в том числе устойчивых к другим ПТП. Возможна перекрестная устойчивость с тиоамидами. Не рекомендуется к использованию у пациентов с ВИЧ-инфекцией в связи отсутствием информации о безопасности препарата у них [356].

Перекрестная резистентность. Мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут также вызвать устойчивость к некоторым или ко всем препаратам данной группы и даже, что более редко, к препаратам из других групп. Например, устойчивость к аминогликозиду канамицину** с высокой степенью вероятности означает наличие перекрестной устойчивости к #амикацину** (15 - 20 мг/кг) [311]. С другой стороны, перекрестная устойчивость между аминогликозидами, канамицином** и стрептомицином** обычно низкая. Кроме того, выделенные у пациентов МБТ, устойчивые к высоким дозам канамицина**, могут обладать устойчивостью к не являющемуся аминогликозидом - капреомицину**. Перекрестная резистентность противотуберкулезных препаратов приведена в приложении А3.2.