Продолжительность лечения остеопороза. Последовательная и комбинированная терапия остеопороза

- Пациентам с остеопорозом без патологических переломов при достижении клинического эффекта терапии (МПК до -2,0 SD по Т-критерию в шейке бедренной кости (а также L1 - L4 и Total Hip) и отсутствие новых переломов) рекомендуется на 1 - 2 года прекратить терапию БФ с последующим динамическим наблюдением [225 - 227].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Снижение МПК до -2.5 SD по Т-критерию является традиционным основанием для начала терапии остеопороза, и этот показатель сохраняется для возобновления терапии БФ или начала альтернативной терапии. Терапия может быть возобновлена при появлении нового принципиального фактора риска [199]. По последним данным в ходе систематического анализа было показано, что уже через 1 - 2 года после отмены БФ частота переломов начинает возрастать [228], поэтому перерыв в лечении рассматривается с большей осторожностью особенно в популяции пациентов с высоким риском переломов, у пациентов с уже имеющимися переломами в анамнезе. Если лечение остеопороза было начато в связи со снижением МПК в поясничных позвонках без снижения МПК в бедре, оправдано добиваться сопоставимого Т-критерия (-2,0 SD и лучше) в поясничных позвонках. Длительность терапии в данном случае точно не определена, но минимальный срок терапии от 2-х лет, чаще 3 года на внутривенных БФ и 3 - 5 лет на таблетированных препаратах.

- Пациентам с тяжелым остеопорозом рекомендуется продолжать непрерывное длительное лечение остеопороза [46, 221, 227 - 232].

* При наличии патологических переломов кодируется Остеопороз с патологическим переломом (M80) и лечение осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями КР патологические переломы, осложняющие остеопороз.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Средняя продолжительность непрерывного лечения остеопороза с целью предупреждения переломов и повышения МПК таблетированными БФ составляет 5 лет, внутривенными БФ - 3 года [225]. Максимальный период применения БФ в условиях клинических исследований составляет 10 лет (алендроновая кислота**) [46]. Средние и максимальные периоды лечения БФ были определены на основании систематического анализа доказательных данных американского общество исследований костей и минералов (American Society for Bone and Mineral Research) [221]. При применении деносумаба** [229] стойкий ежегодный прирост МПК сохраняется в течение 10 лет во всех отделах скелета, что дает преимущество перед БФ в отношении прироста МПК, на фоне которых прирост МПК в шейке бедренной кости наблюдается в течение первых 2 - 3 лет [46, 222, 223]. Однако нет данных о лучшей противопереломной эффективности деносумаба** по сравнению с БФ. Также нет данных о необходимости прекращения терапии деносумабом** после 10 лет непрерывного применения. На фоне применения деносумаба** не было выявлено снижения эффективности или увеличения риска нежелательных явлений с увеличением продолжительности лечения, поэтому при необходимости нет оснований прекращать лечение [225]. На фоне применения БФ имеется риск атипичных переломов по мере увеличения продолжительности терапии особенно после 8 лет применения, но риск снижается при отмене БФ даже на 1 год.

- Пациентам с остеопорозом без переломов в анамнезе рекомендуется лечение деносумабом** до достижения МПК -2,0 SD по Т-критерию и выше в шейке бедренной кости, а также поясничных позвонках; во всех случаях отмены деносумаба** необходим перевод на терапию БФ [200, 201, 230 - 237].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Стойкий ежегодный прирост МПК во всех отделах скелета и противопереломная эффективность сохраняется в течение 10 лет применения деносумаба** [225].

При отмене деносумаба** через 1 - 3 года лечения маркеры костного обмена и МПК возвращаются к исходному состоянию через 12 месяцев, а при возобновлении терапии восстанавливаются вновь [226, 227]. Данные о повышении риска переломов после отмены деносумаба** противоречивы: описаны как случаи множественных переломов тел позвонков и гиперкальциемии [234, 235, 238], так и отсутствие повышения частоты переломов в наблюдательных исследованиях [227]. Есть основания полагать, что назначения БФ после длительного применения деносумаба** позволяет нивелировать нежелательные эффекты отмены [232, 233]. Согласно систематическим анализам и позициям международных обществ, терапевтический эффект деносумаба** обратим, так как препарат, в отличие от БФ, не накапливается в костной ткани [228, 229]. Поскольку остеопороз является хроническим заболеванием, пациенты нуждаются либо в продолжении терапии деносумабом**, либо в своевременном переводе на альтернативное лечение.

Таким образом, ввиду лучшей эффективности деносумаба** для прибавки МПК по сравнению с БФ у лиц с тяжелым остеопорозом, с уже имеющимися переломами оправдано длительное лечение деносумабом** до 10 лет [229], что является эффективным и безопасным. Если терапия остеопороза назначена только на основании снижения МПК, то по достижению терапевтического эффекта (Т-критерий -2,0 SD и более) ввиду отсутствия значительного снижения риска переломов при последующем лечении возможен перевод на терапию БФ. При этом таблетированные БФ могут быть рекомендованы сразу через 6 месяцев после последней инъекции деносумаба**, а введение золедроновой кислоты** оправдано примерно через 8 месяцев после последней инъекции деносумаба** [227].

- После окончания лечения терипаратидом** рекомендуется перевод на антирезорбтивную терапию деносумабом** для дальнейшего прироста МПК или БФ для сохранения терапевтического эффекта [193, 194, 196, 239 - 242].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Максимально разрешенная продолжительность лечения остеопороза терипаратидом** составляет 24 месяца. После окончания терапии терипаратидом** обязательно назначение антирезорбтивной терапии, так как терипаратид** не накапливается в костной ткани и его эффекты обратимы [1 - 3]. Комбинированную терапию терипаратидом** и деносумабом** можно рассматривать при тяжелом остеопорозе и значительной потере МПК, поскольку единственным препаратом с антирезорбтивным действием, показавшим более выраженную прибавку МПК в комбинации с терипаратидом** по сравнению с терипаратидом** в монотерапии, был деносумаб** [235]. В рандомизированном исследовании назначения деносумаба** или БФ после терипаратида** было показано более выраженное повышение МПК на фоне назначения деносумаба** по сравнению с БФ [236], поэтому для лиц с недостаточным приростом МПК оправдано дальнейшее лечение деносумабом** до достижения терапевтического эффекта и уже затем перевод пациента на БФ. Назначение терипаратида** после деносумаба** сопряжено с потерей МПК, данные по переломам неизвестны [235], поэтому при неэффективности деносумаба** будет более оправдано добавить к лечению терипаратид**, а не производить замену деносумаба** на терипаратид**.

- После окончания лечения ромосозумабом рекомендуется перевод на антирезорбтивную терапию бифосфонатами (алендроновая кислота** или золедроновая кислота** или деносумабом**) для сохранения терапевтического эффекта [214 - 216, 243 - 248].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

В исследовании FRAME [214] деносумаб** назначался после 12 месяцев ромосозумаба или плацебо и в целом через 24 месяца такой последовательной терапии риск переломов в группе женщин, получавших деносумаб** после терапии ромосозумабом, был на 75% ниже, чем в группе пациенток, получавших деносумаб** после плацебо (0,6% vs 2,5%, p<0,001). МПК в поясничном отделе позвоночника и в целом в бедре увеличилась на 13,3% и 6,9% соответственно через 12 месяцев лечения ромосозумабом по сравнению с плацебо. Исследование ARCH также продемонстрировало возможность перехода с ромосозумаба на алендроновую кислоту**. МПК у женщин, получавших ромосозумаб, а затем алендроновую кислоту**, за 2 года лечения увеличилась суммарно на 15,2% и 7,1% в поясничном отделе позвоночника и в целом в бедре, соответственно. Через 24 месяца в группе пациенток, получавших исходно ромосозумаб в течение 12 месяцев, а затем алендроновую кислоту**, наблюдалось снижение риска переломов позвонков на 48% (ОР 0,52; 95% ДИ 0,40-0,66), переломов бедра на 38%, внепозвоночных переломов на 19% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,66 - 0,99), по сравнению с монотерапией алендроновой кислотой**. Имеются также данные, подтверждающие эффективность внутривенного введения золедроновой кислоты** после терапии ромосозумабом [243]. В исследовании NCT00896532 фазы 2 однократная внутривенная инфузия золедроновой кислоты** после терапии ромосозумабом позволяла удержать МПК, в то время как у пациенток, не получавших дополнительного лечения, МПК в позвоночнике и в бедре возвратилась почти к исходному уровню до лечения ромосозумабом или приблизилась к ним [243]. Эти данные подтверждают важность назначения бифосфонатов или деносумаба** после лечения ромосозумабом с целью поддержания МПК и дальнейшего снижения риска переломов [214, 215, 243, 244]. После перехода с ромосозумаба на деносумаб** или бифосфонаты) наблюдалось дальнейшее увеличение или сохранение МПК. Кроме того, противопереломная эффективность сохраняется в течение двух лет после перехода с ромосозумаба на деносумаб** или бифосфонаты [249].

- При неэффективности проводимой терапии остеопороза: развитии 2 и более патологических переломов* за время лечения; потере МПК на 4% в бедренной кости и 5% в позвонках за два последовательных измерения; изменении маркеров костного обмена на фоне лечения менее, чем на 30%, в сочетании с потерей МПК рекомендуется переоценка приверженности пациента к лечению, исключение вторичных причин остеопороза и других метаболических заболеваний скелета и смена терапии остеопороза [250].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: * При наличии патологических переломов кодируется Остеопороз с патологическим переломом (M80) и дальнейшее лечение осуществляется с КР патологический перелом, осложнящий остеопороз

Согласно разработанному консенсусу, смена терапии проводится в случае неэффективности предшествующего лечения: от таблетированных к парентеральным БФ и анаболической терапии [250]. Вместе с тем, терапия остеопороза может назначаться в любой последовательности (за исключением замены деносумаба** на терипаратид**) на усмотрение врача и с учетом пожеланий пациента по режиму дозирования. Как ранее было рекомендовано, у пациентов с впервые диагностированным тяжелым остеопорозом наиболее предпочтительно начинать лечение с анаболической терапии и затем переходить на антирезорбтивную [208 - 211].

Выбор таблетированных или парентеральных форм антирезорбтивной терапии как при первом назначении препарата, так и после анаболической терапии решается индивидуально [1 - 3]. Нет оснований начинать лечение остеопороза именно с таблетированных форм, но преимущественное назначение парентеральных препаратов рекомендуется пациентам с патологией верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Деносумаб** может иметь дополнительное преимущество в качестве первой линии терапии при потере МПК в кортикальной кости и снижении функции почек. В случае исключения вторичных причин остеопороза, тяжелого дефицита витамина D, низкой приверженности пациента к лечению, оправдан перевод пациента с таблетированных БФ на парентеральные и/или с антирезорбтивной терапии на анаболическую терапию терипаратидом** [250]. В редких случаях крайне низкой МПК, тяжелого течения остеопороза возможна комбинация терипаратида** и деносумаба** по решению врачебной комиссии.

- Все препараты для лечения остеопороза рекомендуется назначать в сочетании с препаратами Кальция карбонат+Колекальциферол при этом дозы кальция карбоната в суточном эквиваленте могут варьировать от 500 - 1000 мг элементарного кальция, а колекальциферола** 400 - 800 МЕ в сутки в течение всего периода терапии остеопороза [157 - 166, 168 - 170, 174, 177 - 180, 198 - 204].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Все препараты для терапии остеопороза должны назначаться в сочетании с препаратами кальция (500 - 1000 мг в сутки) и колекальциферола** (минимум 800 МЕ в сутки), так как доказанная эффективность по результатам РКИ продемонстрирована именно в такой комбинации [157 - 166, 168 - 170, 174, 177 - 180, 198 - 204]. Имеются небольшие исследования, доказывающие, что вместо нативного витамина D (колекальциферола**) в комбинации с БФ можно использовать альфакальцидол** в дозе 1 мкг, и это позволяет добиться положительного эффекта даже при предшествующей потере до 3% МПК при терапии в сочетании с колекальциферолом** [247, 248].

Данные по эффективности препаратов для лечения остеопороза, полученные на основании регистрационных исследований, детально изложены в приложении А3.1 [162, 166, 177, 249, 250]. Показания, противопоказания и потенциальные нежелательные явления задокументированы в инструкциях к препаратам. Риски редких нежелательных явлений (атипичные переломы, остеонекроз челюсти) на фоне антирезорбтивной терапии значительно уступают потенциальной пользе на фоне лечения у пациентов с повышенным риском переломов [250].