7.2 ЦМВ-инфекция у реципиентов солидных органов и костного мозга

В отсутствие профилактики ЦМВ-инфекция может развиваться у 25% пациентов после трансплантации почки, 35% - после трансплантации печени, тонкой кишки и сердца, 50% - после трансплантации поджелудочной железы, 80% - после трансплантации легких. При несвоевременной диагностике и неадекватном лечении ЦМВИ представляет реальную угрозу жизни реципиентам органов.

У пациентов с трансплантированными органами выделяют:

- цитомегаловирусную инфекцию (подтвержденная репликация вируса без клинических симптомов);

- цитомегаловирусную болезнь (подтвержденная репликация ЦМВ в сочетании с соответствующими симптомами), которая подразделяется на:

-- "цитомегаловирусный синдром" (лихорадка, недомогание, лейкопения и/или тромбоцитопения);

-- "тканево-инвазивную болезнь" (тяжелая форма заболевания с вирусным поражением различных органов и тканей).

Существует 3 основных эпидемиологических варианта ЦМВ-инфекции у больных с трансплантированными органами:

- первичная инфекция, развивающаяся у ЦМВ-серонегативных больных, получивших трансплантат от серопозитивных доноров - D + R- (частота ЦМВИ составляет до 60%);

- реактивация латентного эндогенного вируса, когда донор серонегативен по ЦМВ, а реципиент серопозитивен - D - R+ (частота ЦМВИ - 10 - 15%);

- суперинфекция, когда и донор, и реципиент серопозитивны, а активный ЦМВ имеет донорское происхождение - D + R+ (у 25 - 30% больных развивается ЦМВИ).

ЦМВ не только вызывает тяжелые органные поражения (прямое действие вируса) у иммунокомпрометированных больных, но и обладает рядом "непрямых" эффектов - общих и трансплантат-специфических. Следует учитывать, что непрямые эффекты ЦМВ могут реализовываться при длительно сохраняющемся невысоком уровне вирусной нагрузки, который обычно не сопровождается возникновением прямых эффектов.

Возможные непрямые эффекты ЦМВ у реципиентов солидных органов:

1. Трансплантат-специфические эффекты:

-- Острое отторжение трансплантата;

-- Хроническая нефропатия аллотрансплантата и/или потеря ренального трансплантата;

-- Ускоренный возврат вирусного гепатита C после трансплантации печени;

-- Тромбоз печеночной артерии после трансплантации печени;

-- Васкулопатия трансплантата после трансплантации печени;

-- Облитерирующий бронхиолит после трансплантации легких.

2. Общие непрямые эффекты ЦМВ (повышение риска):

-- Бактериальные инфекции;

-- Грибковые инфекции;

-- Другие вирусные инфекции;

-- Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания;

-- Сердечно-сосудистые осложнения;

-- Посттрансплантационный сахарный диабет;

-- Преждевременное иммунологическое старение;

-- Летальность.

Факторы риска развития ЦМВ-инфекции после трансплантации почки:

1. Особенности претрансплантационного цитомегаловирусного серологического статуса донора и реципиента. Наиболее высок риск развития активной ЦМВИ при сочетании донора, имеющего специфические антитела к ЦМВ (инфицированного вирусом), и реципиента без антител к ЦМВ в сыворотке крови (D+/R-). Однако и варианты D+/R+ (и у донора, и у реципиента есть антитела к ЦМВ), D-/R+ (антитела только у реципиента) не исключают развития ЦМВИ.

2. Любое повышение интенсивности иммуносупрессии, например, очень высокие концентрации в крови циклоспорина** или такролимуса**, применение больших доз иммунодепрессантов (микофенолатов - код по АТХ: L04AA, селективные иммунодепрессанты, других иммунодепрессантов - код по АТХ: L04AX) в качестве индукционной иммуносупрессии или лечения криза отторжения.

3. Тяжелые сопутствующие заболевания.

4. Выраженное снижение количества лейкоцитов периферической крови.

5. Гипогаммаглобулинемия - только для реципиентов сердца и легких, но не для реципиентов почки или печени.

Наиболее высок риск развития ЦМВ-инфекции и ЦМВИ в первые 6 месяцев после трансплантации, однако возможны эпизоды поздней ЦМВ-инфекции - через 6 - 12 месяцев и даже через несколько лет после операции, особенно после окончания плановой анти-ЦМВ профилактики, на фоне других тяжелых инфекционных осложнений, при лечении отторжения трансплантата.

- Рекомендуется перед проведением трансплантации с целью оценки риска заболевания реципиента в посттрансплантационном периоде ЦМВИ определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови у донора и реципиента [162].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Если претрансплантационное обследование реципиента дало отрицательный результат, необходимо его повторить во время трансплантации. У взрослых пациентов с сомнительными результатами серологического обследования результат донора должен считаться положительным, а результат потенциального реципиента должен тщательно интерпретироваться для выделения группы больных с наиболее высоким риском ЦМВИ. Интерпретация претрансплантационного серологического обследования может быть сложной у доноров и потенциальных реципиентов с недавними гемотрансфузиями в анамнезе.

Поскольку у реципиентов органов начало лечения ЦМВ-инфекции в стадии развернутых клинических проявлений недостаточно эффективно, основную роль играет предупреждение заболевания, которое снижает частоту ЦМВИ и нивелирует "непрямые" эффекты вируса. Существуют две стратегии предупреждения ЦМВ-инфекции:

- превентивная (упреждающая) терапия и профилактика, причем существуют значительные различия применения этих стратегий в разных центрах трансплантации;

- комбинированная (гибридная) стратегия - сочетание профилактики с последующей превентивной терапией.

- Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественное исследование с целью диагностики ЦМВ-инфекции после трансплантации органов [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, является предпочтительным методом диагностики ЦМВ-инфекции после трансплантации органов, принятия решения о проведении превентивной терапии и мониторинга ответа на лечение в связи с возможностью стандартизировать этот метод исследования. Стратегия превентивной терапии предусматривает регулярный мониторинг (1 раз в неделю) определения ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, количественного исследования и немедленное назначение лечения при обнаружении большого числа копий ДНК вируса.

- Рекомендуется проведение иммуногистохимического выявления возбудителей инфекций с целью диагностики тканево-инвазивной ЦМВИ (патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала печени с применением иммуногистохимических методов) [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала печени с применением иммуногистохимических методов не имеет большого значения в диагностике тканево-инвазивной болезни, но может быть полезным при поражении желудочно-кишечного тракта с отрицательным результатом ПЦР исследования крови.

Профилактика подразумевает назначение противовирусного препарата прямого действия в течение первых месяцев после трансплантации всем реципиентам группы высокого риска ЦМВ-инфекции. Профилактический прием эффективных в отношении ЦМВ противовирусных препаратов прямого действия не только предотвращает развитие цитомегаловирусного синдрома и ЦМВИ, но и снижает риск развития других герпетических инфекций (в том числе вызванных вирусами простого и опоясывающего герпеса), бактериальных и протозойных инфекций, а также риск смерти от любой причины. Достоинствами противовирусной профилактики является высокая эффективность, влияние на непрямые эффекты ЦМВ и простота применения, недостатком - относительно высокая стоимость.

В различных центрах для профилактики ЦМВ-инфекции у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией используют ганцикловир** внутривенно, валганцикловир** - внутрь для профилактики ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов; значительно реже, у пациентов с подавленной медикаментами иммунной системой, в частности после трансплантации органов, - иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный.

Дозы ганцикловира** и валганцикловира** требуют обязательной коррекции в соответствии с функцией нефронов пациента по клиренсу креатинина по формуле, которая указана в инструкции. Эта коррекция крайне важна, особенности для пациентов с трансплантированной почкой, поскольку нередко наблюдается отсроченная или не оптимальная функция почечного аллотрансплантата. Реципиенты не почечных трансплантатов также могут иметь сниженную почечную функцию. Применение полных доз противовирусных препаратов прямого действия у таких пациентов может сопровождаться развитием серьезных нежелательных явлений.

Продолжительность медикаментозной профилактики ЦМВ-инфекции является важным аспектом. Трехмесячная профилактика валганцикловиром** ЦМВ-инфекции после трансплантации почки является недостаточной. Оптимальная продолжительность профилактического приема валганцикловира** у больных с пересаженной почкой продолжается до 200-го дня посттрансплантационного периода (повышает бессобытийную выживаемость реципиентов и существенно снижает частоту ЦМВИ и цитомегаловирусной виремии).

Вторичная профилактика ЦМВ-инфекции валганцикловиром** необходима также после трансплантации солидных органов, ганцикловиром** - в случае использования иммунодепрессантов (микофенолатов - код по АТХ: L04AA, селективные иммунодепрессанты, других иммунодепрессантов - код по АТХ: L04AX). Стандартом является пероральный прием валганцикловира** в дозе 900 мг в сутки при функции нефронов по клиренсу креатинина 60 мл/мин, у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией может быть использован ганцикловир** внутривенно в дозе 5 мг/кг в сутки.