3.1. Лекарственная терапия

Целью лечения саркоидоза является предупреждение или уменьшение повреждения, облегчение симптомов и улучшение качества жизни пациентов. Этиотропной терапии саркоидоза не существует. Во всех случаях рекомендуется сопоставление необходимости назначения лечения с тяжестью последствий от применения современной кортикостероидной, цитостатической или биологической ("таргетной") терапии.

Рекомендованы две причины для начала активной терапии саркоидоза - угроза развития недостаточности органов и систем, угроза жизни или потеря качества жизни, в остальных случаях рекомендуется активное наблюдение, альфа-токоферол, пентоксифиллин**.

- Все существующие схемы являются рекомендательными, и в каждом случае лечащий врач берет на себя обоснованную знаниями ответственность за назначенное лечение [1, 3, 4, 89]. При морфологически верифицированном диагнозе саркоидоза, отсутствии угрожающего жизни состояния, снижения функций органов и систем, очевидных данных за быстрое прогрессирование заболевания рекомендуется активное наблюдение [1, 3, 4, 91].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Фармакологические классы препаратов, используемых в терапии саркоидоза, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакологические классы препаратов, используемых в терапии саркоидоза

Прим.: лекарственные средства, помеченные знаком "#" применяются не в соответствие с инструкцией к препаратам, поэтому ниже в соответствующих тезисах-рекомендациях указаны режимы дозирования, использовавшиеся в клинических исследованиях - ссылки на источники приведены в квадратных скобках "[]".

- Поскольку частота спонтанных ремиссий высока, бессимптомным пациентам (детям и взрослым) с установленным диагнозом саркоидоз при отсутствии развития недостаточности органов или систем рекомендуется активное наблюдение с оценкой состояния через 3 месяца [1, 2, 3, 4, 89, 91].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Взрослым пациентам с бессимптомным течением и без функциональных нарушений в качестве альтернативы может быть рекомендовано назначение #альфа-токоферола ацетата 200 мкг 2 раза в сутки не менее 6 месяцев или применение #альфа-токоферола ацетата 200 - 400 мкг 2 раза в сутки в сочетании с #пентоксифиллином** в суточной дозе 400 - 2000 мкг (в зависимости от переносимости) не менее 6 месяцев. Риск нежелательных реакций на #пентоксифиллин** средний [1, 92, 93, 135 - 139].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Кортикостероиды системного действия

- СГКС рекомендованы, как препараты первой линии у пациентов с прогрессирующим течением болезни (критерии прогрессирования см. выше) по данным рентгенологического и функционального исследования дыхания, только при выраженных симптомах или внелегочных проявлениях, нарушающих функцию органа, или развитии lupus pernio, угрозе жизни или резком снижении качества жизни. Риск нежелательных явлений высокий. Назначение взрослым преднизолона** (или эквивалентной дозой другого СГКС) рекомендуется ежедневно утром per os в начальной дозе 20 - 40 мг в сутки в течение 4 недель (0,5 мг/кг), затем дозу снижают по 5 мг в месяц (ступенчато) до минимальной поддерживающей дозы (помогающей контролировать симптомы и препятствовать прогрессированию болезни), принимаемой в течение 12 - 24 месяцев. Через 3 месяца от начала лечения необходимо оценить эффект СГКС. Если эффекта нет, переходят на альтернативную терапию [1, 2, 3, 4, 89, 90, 94].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: у пациентов, получавших СГКС и закончивших их прием, чаще развиваются обострения (30 - 80%), чем у не получавших гормональную терапию. У бессимптомных пациентов при применении СГКС развивающиеся нежелательные явления могут в большей степени нарушать качество жизни пациента, чем проявления саркоидоза. Нет убедительных данных, доказывающих, что применение СГКС улучшает отдаленный прогноз жизни пациентов с саркоидозом, уменьшает вероятность развития фиброза. Следует помнить, что возможна рефрактерность к СГКС [1, 2, 3, 4, 89, 90, 94]. Применение СГКС может сопровождаться серьезными нежелательными явлениями, такими как повышение артериального давления, повышение уровня сахара в крови, увеличение массы тела, остеопороз, развитие надпочечниковой недостаточности [1, 4, 89]. Если развивается индуцированный кортикостероидами системного действия остеопороз рекомендуется применять бифосфонаты с целью лечения остеопороза и профилактики переломов. Иммунодепрессанты (в основном кортикостероиды) используются для лечения саркоидоза сердца в сочетании с электрическими имплантируемыми устройствами, такими как кардиовертер-дефибриллятор, что прежде всего оправдано для предотвращения внезапной смерти вследствие желудочковых нарушений ритма [4].

Прекращение лечения. Препараты СГКС следует применять не менее 10 - 12 месяцев, риск рецидива возрастает к 6 - 36 месяцу после прекращения терапии, особенно у пациентов с худшим прогнозом и потребностью в СГКС в момент постановки диагноза. О полной ремиссии заболевания можно говорить только через 3 года после прекращения терапии. При отсутствии эффекта от лечения через 3 - 6 месяцев и при прогрессировании, важно пересмотреть диагноз, исключить инфекционную, в основном туберкулезную природу изменений. При рецидиве саркоидоза после полноценного курса СГКС рекомендованы препараты второй линии, среди которых предпочтение отдается метотрексату [1, 2, 3, 4, 89, 90, 94].

Ингаляционные глюкокортикоиды

- Ингаляционные глюкокортикоиды в лечении саркоидоза не рекомендуются в качестве основной терапии, поскольку саркоидоз является системным, а не только легочным заболеванием. Ингаляционные глюкокортикоиды могут быть назначены при выраженном кашлевом синдроме [1, 4], а также при саркоидозе гортани [1, 4]. Сочетание ингаляционных глюкокортикостероидов с бронхолитиками (лекарственные препараты из групп R03AK адренергические средства в комбинации с глюкокортикоидами или другими препаратами, кроме антихолинергических средств и R03AL адренергические средства в комбинации c антихолинергическими средствами, включая тройные комбинации с кортикостероидами по кодам АТХ классификации) рекомендуются только при доказанном по исследованию неспровоцированных дыхательных объемов и потоков обратимом после бронхолитика короткого действия бронхообструктивном синдроме или при сопутствующих бронхообструктивных заболеваниях. Их влияние на течение саркоидоза не доказано, тогда как они сами могут вызывать нежелательные явления [140].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

#Метотрексат**

- До начала лечения #Метотрексатом** (МТТ**) рекомендовано провести анализ крови биохимический общетерапевтический: определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня креатинина в крови, общий (клинический) анализ крови развернутый. В ходе лечения каждые 1 - 3 месяца рекомендуется повторять общий (клинический) анализ крови биохимический общетерапевтический. Применение МТТ** сопровождается рисками развития гепатотоксичности, интерстициальных изменений в легких, лейкопении, инфекций. Препарат тератогенен, при беременности противопоказан [1, 4, 144].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- #Метотрексат** (МТТ**) - структурный антагонист дигидрофолатредуктазы - рекомендуется (детям и взрослым) как лечение второй линии при рефрактерности к кортикостероидам системного действия, при побочных реакциях, вызванных кортикостероидами системного действия, как средство снижения дозы кортикостероидов системного действия, и как лечение первой линии в виде монотерапии или комбинации с кортикостероидами системного действия при верифицированном саркоидозе. Рекомендован прием внутрь в дозе 10-15 мг 1 раз в неделю. Обладает тератогенностью, противопоказан при беременности [141 - 144].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Взрослым при нейро- и кардиосаркоидозе рекомендован прием #метотрексата** до 25 мг в неделю [161 - 164].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Одновременно с приемом МТТ** рекомендуют прием внутрь #фолиевой кислоты** в дозе 5 мг 1 раз в неделю или 1 мг ежедневно (не ранее, чем через 24 часа после приема МТТ**). Длительность терапии от 6 месяцев и более [95, 96, 97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

#Азатиоприн**

- #Азатиоприн** рекомендован для пациентов 3х лет и старше в качестве препарата второй линии в дозе 100 - 200 мг в сутки в течение не менее 6 месяцев. Нежелательные явления проявляются гепатотоксичностью, лейкопенией, развитием инфекций, повышением риска развития лимфомы и лейкемии [1,4, 145 - 150].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

#Лефлуномид**

- Рекомендован лицам 18 лет и старше, как препарат второй линии в дозе 10 - 20 мг в сутки, эффект наступает не ранее 3 месяцев от начала приема. Обладает тератогенностью, противопоказан при беременности. Общий (клинический) анализ крови развернутый, анализ крови биохимический общетерапевтический (оценка функции печени и почек) должны быть проведены до начала лечения и каждые 1 - 3 месяца лечения #лефлуномидом** [1,4, 151].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

#Микофенолата мофетил**

- Рекомендуется назначать лицам 12 лет и старше (площадь тела 1,25 м²) начиная с 500 мг два раза в день и затем увеличивают до 750 - 1000 мг 2 раза в день [3;] как препарат второй линии при саркоидозе легких, а при саркоидозе кожи в виде монотерапии и в сочетании с СГКС [163]. #Микофенолата мофетил** у каждого пятого пациента может вызывать тошноту, диарею, лейкопению, повышение риска инфекций. Пока пациент находится на стабильной дозе - общий (клинический) анализ крови развернутый должен проводиться регулярно [1, 4, 152, 153].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

#Циклофосфамид**

- Рекомендован как препарат второй линии (детям и взрослым) при полиорганном поражении и рефрактерности к другим препаратам в дозе 500 - 1000 мг внутривенно каждые 3 - 4 недели [1, 4, 154]. Среди всех иммунодепрессантов при саркоидозе наиболее часто сопровождается развитием инфекционных осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

#Гидроксихлорохин**

- Рекомендован как препарат второй линии при кожном и неврологическом саркоидозе, гиперкальциемии, а также саркоидозе легких, в случаях рефрактерных к другим видам терапии. #Гидроксихлорохин** разрешен с 6 лет и старше, начинают с дозы в 400 мг, которая может быть снижена до 200 мг в сутки. Курс лечения 6 - 12 месяцев. При подкожном саркоидозе #гидроксихлорохин** рекомендован как вариант начальной терапии, а при саркоидозе орбиты - в сочетании с СГКС. Из-за риска ретинопатии препарат не рекомендуется для лечения саркоидоза глаз. Риск ретинопатии зависит от суточной дозы и продолжительности применения. Относится к препаратам, удлиняющим интервал QT, рекомендуется регулярный ЭКГ-мониторинг интервала QT (Регистрация электрокардиограммы). Противопоказан при беременности [1, 4, 98, 99, 152].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

#Пентоксифиллин**

- Рекомендуется взрослым пациентам с саркоидозом легких в качестве начальной терапии при малосимптомном течении саркоидоза и на завершающем этапе, при постепенной отмене СГКС. Влияние #пентоксифиллина** на повреждение легких показано в экспериментах за счет ингибирующего воздействия на окислительный стресс, гипоксию и аутофагию [100]. Он достоверно снижает уровни ФНО-альфа и C-реактивного белка [101, 102, 103]. Рекомендуется в сочетании с #витамином E и в виде монотерапии [1, 103]. Нежелательные явления в виде расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта, слабости, головной боли, нарушении сна носят нетяжелый, иногда преходящий характер, чаще развиваются в первый месяц его применения

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: режимы дозирования:

- в мировой практике рекомендован при легочном саркоидозе 1200 мг в 3 приема per os [4];

- при стероидзамещающей терапии - до 2000 мг в сутки [137];

- 600 мг в сутки per os при саркоидозе легких с легочной гипертензией [172];

- в комбинации с #витамином E при впервые выявленном саркоидозе I - III рентгенологической стадии per os в дозе 600 мг в сутки однократно или в 3 приема, #витамин E в дозе 400 МЕ в сутки в 2 приема [103, 171],

- в комбинации с #витамином E и #гидроксихлорином - per os в дозе 600 мг в сутки однократно однократно, витамин E в дозе 600 мг в сутки, гидроксихлорохином per os в дозе 200 мг в сутки при саркоидозе органов дыхания I II стадии [170]

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты

- Рекомендуются как противовоспалительные агенты при острых формах саркоидоза и/или артритах при наличии выраженного болевого синдроме в качестве симптоматических средств, дозируемых согласно инструкции к соответствующему лекарственному препарату (см. таблицу 2). Длительность приема обычно определяется симптомами [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

#Альфа-токоферола ацетат (витамин E)

- Рекомендуется взрослым пациентам как препарат первой линии при бессимптомном и малосимптомном течении саркоидоза без нарушений функции органов и систем. Эмпирически подобранная доза #витамина E 200 - 400 мг в сутки показала себя эффективным и безопасным методом лечения вновь выявленного саркоидоза без выраженных признаков прогрессирования. Препарат рекомендован одновременно с другими препаратами, в том числе с кортикостероидами системного действия для снижения оксидативного стресса. Возможны аллергические реакции [1, 4, 93, 165].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа)

- Не рекомендуются для широкого клинического применения. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) (#инфликсимаб** и #адалимумаб**) рассматриваются, как препараты третьей линии при легочном саркоидозе. Рекомендуется назначать только при рефрактерном к другим методам лечения саркоидозе в профильных центрах под контролем опытного врача-пульмонолога. Наибольшую доказательную базу имеет #инфликсимаб** в виде внутривенной инфузии, которую начинают взрослым и детям с 3 мг/кг или 5 мг/кг, с нагрузочными дозами на 0-й, 2-й и 6-й неделе, после которых пациенты получают инфузию каждые 4, 6 или 8 недель. #Адалимумаб** рекомендован взрослым и детям в дозе 40 мг в неделю. Другие ингибиторы ФНО- имеют недостаточный опыт применения [4]. Препараты этой группы сами могут быть причиной развития саркоидной реакции [151].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Антифибротическая терапия рекомендуется только взрослым (детям прием противопоказан) при неэффективности кортикотероидов системного действияи препаратов второго ряда, при нарастании респираторных симптомов, прогрессировании фиброзных изменений при компьютерной томографии органов грудной полости (тракционных бронхоэктазов или "сотового легкого"), ухудшении функциональных показателей в течение 1 года наблюдения (с абсолютным снижением ФЖЕЛ 5% и абсолютным снижением DLco (с поправкой на уровень Hb) 10%) и формированием легочной гипертензии [2,4]. Рекомендации по применению антифибротических средств разных классов [173 - 175] (АТХ: Другие ингибиторы протеинкиназ, Другие иммунодепрессанты, Муколитические препараты) основаны на обобщенных данных пациентов с прогрессирующим легочным фиброзом при разных заболеваниях [104].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).