Коррекция изменений системы гемостаза при гипертензивной внутримозговой гематоме

В настоящее время в связи с все более активным применением антикоагулянтной терапии, в частности, для профилактики ишемического инсульта, увеличивается число геморрагических инсультов, возникших на фоне приема данных препаратов. Кроме того, гипертензивная ВМГ может возникать и на фоне антиагрегантной терапии, а также у пациентов с имеющимися заболеваниями системы гемостаза. Схема инактивации антитромботических средств у пациентов с возникшей гипертензивной ВМГ представлена см. приложение Б2.

- Рекомендуется отмена антагонистов витамина K (B01AA: варфарин** и т.д.) и внутривенное назначение 20 мг фитоменадиона (B02BA01) в сочетании с факторами свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации** (B02BD01) или свежезамороженной плазмы у пациентов с гипертензивной внутримозговой гематомой в течение 7 дней от начала симптомов при повышенном МНО на фоне приема антагонистов витамина K (B01AA: варфарин** и т.д.) до целевого уровня МНО < 1,5 [37, 113, 116].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: желательно достигать целевого уровня МНО < 1,5 в течение 1 часа от начала лечения и поддерживать в течение 7 дней [113].

В 2024 г. в России появилась зарегистрированная для применения у пациентов парентеральная форма витамина К1 (фитоменадиона; B02BA01) в виде эмульсии для внутривенного введения. В отличии от пероральной формы, внутривенное введение фитоменадиона (витамина К1) увеличивает выработку факторов свертывания в пределах 1 - 2 часов и достигает максимального эффекта уже через 12 часов. В случае стойкого повышения МНО введение фитоменадиона (витамина К) можно повторять каждые 12 часов. У большинства пациентов с кровотечениями на фоне АВК, введение фитоменадиона (витамина К1) рекомендуется начинать, не дожидаясь лабораторных анализов и данных визуализации, поскольку риски, связанные с введением витамина К1 низки [37].

В сравнении со свежезамороженной плазмой (СЗП), у факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]** (B02BD01) может возникать меньше осложнений, при их назначении возможна более быстрая коррекция МНО [37, 116].

Введение СЗП требует не только временных затрат на подготовку к гемотрансфузии (разморозку, пробу на индивидуальную совместимость и т.д.), но и введения значительно большего объема (20 мл/кг), что часто задерживает время нормализации МНО и может занять в среднем до 30 часов. Кроме того, большой объем вводимой СЗП увеличивает риски перегрузки жидкостью (особенно на фоне сопутствующей кардиологической патологии, исходно требовавшей терапии антагонистами витамина К) и развития посттрансфузионных реакций. Частота тромботических осложнений сходна как на фоне терапии концентратом протромбинового комплекса, так и при применении СЗП [117].

- Не рекомендуется применять рекомбинантный активированный фактор свертывания крови VII (Эптаког альфа [активированный])** (B02BD08) для коррекции цифр МНО, увеличенных на фоне приема антагонистов витамина K у пациентов с гипертензивной внутримозговой гематомой [37, 116].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: не рекомендуется назначение рекомбинантного активированного фактора свертывания крови VII**, который может приводить к снижению МНО, но не замещает все необходимые факторы свертывания. Кроме того, он характеризуется быстрым периодом полувыведения (2 - 3 часа), после которого потребуется введение повторной дозы или другого препарата [117].

- Не рекомендуется использование менадиона натрия бисульфита** для коррекции эффекта антагонистов витамина К в связи с низкой эффективностью [118].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется отмена дабигатрана этексилата** (B01AE07) и назначение специфического антидота идаруцизумаба или #факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]** в первые 6 часов после верификации гипертензивной внутримозговой гематомы у пациентов, получающих дабигатрана этексилат (B01AE07)**. У пациентов с ВМГ на фоне ривароксабана** (B01AF01) или апиксабана** (B01AF02) рекомендуется применение #факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]** в связи с недоступностью специфического антидота [37, 119, 120]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Кратность и дозы введения рассчитываются индивидуально на основании массы тела пациента и показателя МНО. Целесообразно рассмотреть введение 25 - 50 ЕД/кг в зависимости от показателя МНО с его дальнейшей повторной оценкой [37, 119, 120] При этом, высшая разовая доза не должна превышать рекомендованную для каждого отдельного препарата внутри группы факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [Протромбиновый комплекс]** (B02BD01).

- Рекомендуется для ингибирования эффекта гепарина натрия** (B01AB01) (нефракционированного гепарина, НФГ) у пациентов в первые 6 часов после верификации гипертензивной внутримозговой гематомы назначение протамина сульфата** (V03AB14) [37, 116].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: на фоне терапевтических доз гепарина натрия** (B01AB01) показано внутривенное введение протамина сульфата** (V03AB14), который струйно вводят со скоростью 1 мл (10 мг) раствора в течение 2 минут. В случае необходимости инъекции повторяют с интервалами 15 - 30 мин, общая доза обычно составляет 5 мл (50 мг) раствора - вводят в течение 10 мин. Не следует вводить более 150 мг в течение 1 часа. Альтернативным способом расчета необходимой дозы является введение 1 мг протамина сульфата** на 100 единиц НФГ с учетом периода полувыведения гепарина натрия** (от 1 до 2 часов). Протамина сульфат** следует вводить путем медленной внутривенной инфузии, не превышающей 20 мг/мин (из-за риска анафилактических реакций). Нейтрализация гепарина натрия** (НФГ), введенного внутривенно, наступает в среднем через 5 минут после введения и сохраняется в течение 2 часов. При подкожном введении гепарин натрия** (НФГ) характеризуется более продолжительным эффектом из-за длительного всасывания из подкожно-жировой клетчатки [119]. Реверсия профилактической дозы гепарина натрия** (НФГ), введенной подкожно, не показана [116].

- Рекомендуется применение #протамина сульфата** (V03AB14) в первые 6 часов после верификации гипертензивной внутримозговой гематомы у пациентов, получающих низкомолекулярные гепарины (НМГ) (АТХ B01AB Группа гепарина): далтепарин натрия (B01AB04), эноксапарин натрия** (B01AB05), надропарин кальция (B01AB06), для частичной инактивации НМГ [116].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: В отличие от НФГ (гепарин натрия**), протамина сульфат** менее эффективен в устранении эффекта НМГ, поскольку он не связывается с короткими углеводными цепями НМГ, однако может нейтрализовать более высокомолекулярные фракции, которые, как считается, чаще ассоциированы с кровотечениями [104]. Таким образом, протамина сульфат** (V03AB14) эффективно ингибирует влияние НМГ на FII, но лишь частично ингибирует его влияние на FX. Рекомендована следующая схема дозирования #протамина сульфата**: для эноксапарина натрия** (B01AB05), введенного в течение предыдущих 8 часов - 1 мг #протамина сульфата** на 1 мг эноксапарина натрия**; введенного более 8 часов назад - 0,5 мг #протамина сульфата** на 1 мг эноксапарина натрия**. Для далтепарина натрия** (B01AB04) и надропарина кальция (B01AB06) - 1 мг #протамина сульфата**на 100 анти-Ха МЕ [116].

Показана реверсия только терапевтической, но не профилактической дозы НМГ [116]. Однако в ряде клинических ситуаций, связанных с нарушением элиминации НМГ и кумуляции его эффекта, выявлен терапевтический эффект на фоне профилактических дозировок [117]. Поэтому в последнее время все большее место занимает персонифицированный подход к дозированию НМГ, основанный, в том числе, на лабораторном мониторинге.

Определить наличие и выраженность антикоагулянтного эффекта на фоне НМГ можно по анти-Ха. Реверсия НМГ на фоне ГИ показана при анти-Ха 0,3 и/или возникновении ВМГ менее чем 12 часов с момента последнего введения НМГ.

- Не рекомендуется у пациентов с гипертензивной внутримозговой гематомой, получавших препараты группы "антиагреганты, кроме гепарина" (B01AC), проводить трансфузию тромбоцитарной массы с целью ингибирования эффекта этих препаратов [37, 116].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: возможный положительный эффект трансфузии тромбоцитарной массы при гипертензивной ВМГ не установлен. Важным вопросом в коррекции эффекта антиагрегантов, кроме гепарина, является лабораторная оценка их эффективности, поскольку, по разным данным, у части пациентов есть резистентность к ацетилсалициловой кислоте** и клопидогрелу**. Необратимая инактивация циклооксигеназы ацетилсалициловой кислотой** означает, что он оказывает длительный фармакодинамический эффект и ингибирует тромбоциты на оставшуюся часть их жизни (до 10 суток). Однако у ацетилсалициловой кислоты** очень короткий фармакокинетический период полувыведения, поэтому препарат сохраняется в кровообращении всего несколько минут. Следовательно, переливание тромбоцитов может быть целесообразным в терапии кровотечений, связанных с приемом ацетилсалициловой кислоты**, поскольку новые тромбоциты не будут подвергаться действию ацетилсалициловой кислоты**. В рекомендациях 2016 г. предлагается осуществлять трансфузию тромбоцитов пациентам с ВМГ на фоне ацетилсалициловой кислоты**, которым планируется выполнение нейрохирургической операции. На фоне прекращения приема необратимых ингибиторов P2Y12 (клопидогрела** (B01AC Антиагреганты, кроме гепарина), прасугрела (B01AC Антиагреганты, кроме гепарина)), восстановление нормальной функции тромбоцитов будет происходить только с синтезом и поступлением в кровоток новых тромбоцитов. При трансфузии тромбоцитов в период менее 3 - 5 периодов полувыведения препаратов-ингибиторов P2Y12 (клопидогрела** (B01AC Антиагреганты, кроме гепарина), прасугрела (B01AC Антиагреганты, кроме гепарина)), будет наблюдаться фармакологическое ингибирование перелитых тромбоцитов, а присутствие активных метаболитов препарата может привести к еще более длительному ингибированию тромбоцитов. Таким образом, при ВМГ на фоне ингибиторов P2Y12 (клопидогрела** (B01AC Антиагреганты, кроме гепарина), прасугрела (B01AC Антиагреганты, кроме гепарина)), рекомендовано воздержаться от переливания тромбоцитов даже в контексте предстоящего нейрохирургического вмешательства [117].

- Не рекомендуется назначение рекомбинантного активированного фактора свертывания крови VII (Эптаког альфа [активированный])** (B02BD08) пациентам с гипертензивной внутримозговой гематомой без нарушения свертывания крови в связи с повышением риска тромбоэмболических осложнений [115].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1)

- Не рекомендуется рутинное применение транексамовой кислоты** (B02AA02) из-за отсутствия определенности между балансом клинических преимуществ (улучшением функционального исхода, летальностью) и побочными эффектами транексамовой кислоты** (B02AA02) [115].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии:

Возможно назначение #транексамовой кислоты** (B02AA02) (1 г в/в болюсно + 1 г в/в инфузия за 8 ч) у пациентов с гипертензивной ВМГ в сроки до 4,5 часов от начала симптомов и высоким риском роста гематомы с целью уменьшения окончательного объема ВМГ [121]. Высокий риск роста гематомы в дополнении к сроку до 4,5 часов от начала симптомов ассоциирован со следующими нейровизуализационными признаками КТ/КТА:

1. Лобарные кровоизлияния (особенно связанные с амилоидной ангиопатией)

2. Объем гематомы > 30 мл или с быстрым увеличением (> 33% или > 6 мл за 24 часа)

3. Особые признаки:

- "Spot sign" (признак "пятна") - экстравазация контрастного средства в виде точечных очагов внутри гематомы на КТА.

- "Black hole sign" ("черная дыра") - гиподенсный участок внутри гиперденсной гематомы на нативной КТ.

- "Blend sign" ("признак смешения") - сочетание участков разной плотности в гематоме.

- "Island sign" ("островковый признак") - мелкие отдельные очаги кровоизлияния вокруг основной гематомы.

Транексамовая кислота** (B02AA02) при спонтанном внутримозговом кровоизлиянии по сравнению с плацебо или открытым контролем не оказывала статистически значимого влияния на смертность или зависимость от посторонней помощи на 90-й день, а также на смертность к 90-му дню; однако транексамовая кислота** (B02AA02) в некоторой степени предотвращала рост гематомы через 24 часа по сравнению с плацебо или открытым контролем [121].