1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Первоначально гангренозная пиодермия была отнесена к группе пиодермий, однако в последующем было установлено, что язвы при этом заболевании первично стерильны, а обнаружение микроорганизмов на их поверхности обусловлено вторичной колонизацией и, следовательно, гангренозная пиодермия не является инфекционным заболеванием [1].

Развитие гангренозной пиодермии связывается с аномалиями нейтрофилов, нарушением регуляции реакций врожденного и приобретенного иммунитета и влиянием генетических факторов [1 - 3]. Хотя уже на ранних стадиях формирования очагов поражения гангренозной пиодермии наблюдается клональная экспансия T-лимфоцитов, особое значение в патогенезе этого заболевания придается нейтрофилам [3 - 5]. О важной роли нейтрофилов в патогенезе гангренозной пиодермии свидетельствует присутствие большого количества этих клеток в очагах поражения, где формируются нейтрофильные абсцессы и развивается гнойное воспаление [6]. Увеличение числа нейтрофилов в очагах поражения гангренозной пиодермии связывают с повышением продукции в очагах поражения соответствующих хемоаттрактантов - интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-8/CXCL8 и CXCL1, CXCL2, CXCL3 [7 - 9]. При этом имеются данные о функциональных дефектах нейтрофилах, присутствующих в очагах поражения, в результате которых нарушаются их хемотаксис, адгезия, траффик, а также фагоцитоз [1]. Патогенетическое значение нейтрофилов подтверждается также ассоциацией гангренозной пиодермии с другими заболеваниями, при которых наблюдается нарушение функции нейтрофилов - воспалительными заболеваниями кишечника, ревматоидным артритом, серонегативным артритом, гематологическими заболеваниями и злокачественными новообразованиями, такими как острый миелоидный лейкоз [1 - 3].

С повышенной активностью нейтрофилов в очагах поражения связывают наблюдающийся при гангренозной пиодермии феномен патергии - появление типичных для заболевания высыпаний на месте травмы [1].

Воспалительная реакция в очагах поражения гангренозной пиодермии обусловлена продукцией клетками инфильтрата различных цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-1, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-), интерферона-, ИЛ-8 и ИЛ-36, эндотелиального и лейкоцитарного селектина, а также хемокинов ИЛ-8, CXCL16 и RANTES [10 - 13]. Кроме того, в очагах поражения гангренозной пиодермии обнаружен повышенный уровень ИЛ-23, который способствует дифференцировке Th17-лимфоцитов, и ИЛ-17, который продуцируется Th17-лимфоцитами [10, 14].

Патогенетическое значение также имеет снижение в очагах поражения гангренозной пиодермии соотношения между T-регуляторными клетками и Th17-лимфоцитами. T-регуляторные клетки участвуют в предотвращении развития аутовоспалительных реакций, и поэтому уменьшение их содержания может привести к неконтролируемой активации провоспалительных клеток и цитокинов, например, Th17-лимфоцитов, продуцирующих ИЛ-17 [15].

С действием цитокинов связывается активация внутриклеточных сигнальных путей рецептора распознавания паттернов (PRR), выявленная в пораженной коже при гангренозной пиодермии, и повышение экспрессии янус-киназ-(JAK)-1-3 и передатчиков сигналов и активаторов транскрипции (STAT) клетками дермального инфильтрата [16, 17].

Гангренозная пиодермия характеризуется повышенной экспрессией матриксных металлопротеиназ, которые не только вносят основной вклад в повреждение и разрушение внеклеточного матрикса, что приводит к образованию язв, но и способствуют повышению продукции нейтрофильных хемокинов [1, 18].

Выдвинута гипотеза, согласно которой развитие гангренозной пиодермии обусловлено аномальной иммунной реакцией, нацеленной на пилосебацейные комплексы, поскольку в отличие от псориаза и венозного застоя, язвы при гангренозной пиодермии никогда не возникали на месте ранее существовавших язв; а биопсии заживших очагов поражения и неповрежденной кожи приводили к изъязвлению как феномену патергии, только если биопсировали неповрежденную кожу [13]. Сделано предположение, что это происходит из-за потери аутоантигена-мишени, который может располагаться в придатках кожи с фолликулярной структурой. Подтверждается эта теория отсутствием при гангренозной пиодермии язвенного поражения кожи в областях, лишенных придатков кожи с фолликулярной структурой, таких как сосково-ареолярный комплекс, ладонная поверхность кисти и подошвенная поверхность стопы [13].

Значение генетических факторов в патогенезе гангренозной пиодермии демонстрируется генетическими синдромами, ассоциированными с гангренозной пиодермией. Все мутации, которые приводят к возникновению ассоциированных с гангренозной пиодермией генетических синдромов, связаны с развитием состояния, при котором облегчается развитие аутовоспалительных реакций. Синдромы PAPA, PASH и PAPASH, одним из проявлений которых является гангренозная пиодермия, ассоциированы с мутациями генов PSTPIP1 и NCSTN. С этими мутациями связано неконтролируемое повышение продукции ИЛ-1, что приводит к развитию аутовоспалительных реакций [19 - 22]. В случаях гангренозной пиодермии, ассоциированных с воспалительными заболеваниями кишечника, иногда обнаруживались генетические аномалии локусов генов IL8RA, TIMP3 и TRAF31P2, которые кодируют соответственно рецептор ИЛ-8, ингибитор матриксных металлопротеиназ и белок, участвующий в передаче сигнала ИЛ-17 [20].

Описаны семейные случаи гангренозной пиодермии как с наличием, так с отсутствием ассоциированного заболевания, и случаи, когда поражение кожи у пациентов из одной семьи развилось после травм или хирургических вмешательств [23 - 27].