3.1.2. Патогенетическое лечение

К препаратам патогенетической терапии первого ряда относятся ГКС, оказывающие многосторонний ингибирующий эффект на иммунный ответ.

- Рекомендуется назначение #преднизолона** пациентам с МГ при недостаточной компенсации симптомов на фоне симптоматической терапии [6, 86, 88, 92]. Препарат принимается перорально.

Уровень убедительности рекомендации С (Уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: терапевтическая доза #преднизолона** варьирует в пределах 0,75 - 1,5 мг/кг массы тела (60 - 100 мг) [88]. Препарат назначают по альтернирующей схеме (через день). Первоначально препарат можно назначать в терапевтической стартовой дозе [6]. Вместе с тем в ряде случаев при назначении больших доз ГКС в течение первых двух недель возможно ухудшение течения МГ [93], что делает целесообразным начинать терапию #преднизолоном** с низких доз (5 - 25 мг) с постепенным титрованием до терапевтической [6, 86, 88]. Уменьшение выраженности симптомов в большинстве случаев начинает отмечаться уже через 2 - 6 недель после начала терапии [86]. Отчетливый клинический эффект достигается в течение 3-х месяцев [88]. Устойчивой ремиссии заболевания при назначении ГКС удается добиться в 70 - 80% случаев [86]. После достижения клинического эффекта дозу постепенно снижают до полной отмены или до низких поддерживающих доз, которые пациент принимает длительное время.

Терапия ГКС сопряжена с большим количеством возможных побочных эффектов, таким как набор веса, сахарный диабет, гипертония, язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки, катаракта, глаукома, остеопороз и психические расстройства. В связи с этим при длительной терапии данными препаратами показано наблюдение пациента специалистами соответствующего профиля для профилактики, своевременного выявления и коррекции нарушений [88, 94].

При ЮМГ терапия #преднизолоном** проводится в дозе 1 мг/кг/день перорально в виде однократного приема утром после еды. Наиболее рациональным является альтернирующий (через день) прием в случае легкой и средней тяжести миастении, а также тяжелых форм без поражения глоточной и дыхательной мускулатуры.

В случае тяжелого течения миастении необходимо назначение ежедневного приема ГКС с чередованием полной дозы и половины суточной дозы через день до достижения стабилизации бульбарных и дыхательных расстройств; далее возможен переход на альтернирующий прием.

Данный подход позволяет существенно снизить выраженность побочных эффектов ГКС и позволяет избежать усиления мышечной слабости в первые 7 - 10 дней кортикостероидной терапии. Дальнейший прием ГКС по альтернирующей схеме осуществляется до достижения состояния, когда в день пропуска ГКС не наблюдается усиления мышечной слабости, что свидетельствует о восстановлении достаточных компенсаторных механизмов в нервно-мышечном соединении и развитии устойчивого противовоспалительного эффекта ГКС препаратов. Далее прием ГКС осуществляется до полной компенсации клинических проявлений. Снижение дозировки, вплоть до отмены (при возможности) должно осуществляться медленно и осторожно. Поддерживающая доза подбирается индивидуально.

Начало лечения глюкокортикоидами до удаления вилочковой железы позволяет снизить риски, сопутствующие хирургическому вмешательству и стабилизировать состояние пациента в целом в послеоперационнном периоде, в ожидании эффекта от операции.

Кроме перорального, возможен также парентеральный способ введения ГКС. Решение о способе введения ГКС должно приниматься лечащим врачом индивидуально для каждого пациента, в зависимости от клинической ситуации на момент принятия решения.

Использование ГКС при глазной форме миастении у детей остается спорным, особенно в препубертатном возрасте, из-за возможности спонтанной ремиссии, более доброкачественного течения, меньшей частоты прогрессирования до генерализованной формы, а также риска задержки роста. Однако в случае плохой реакции на антихолинэстеразных средств, возможно использовать ГКС, поскольку достигается хороший контроль симптомов при достаточно низких дозах. Двойное слепое рандомизированное исследование на взрослых продемонстрировало пользу ГКС при глазной форме миастении [18, 90, 91, 95, 96].

К препаратам патогенетической терапии второго ряда относятся противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы.

- Рекомендуется назначение азатиоприна** пациентам с МГ или в виде монотерапии или в комбинации с ГКС при недостаточном эффекте монотерапии ГКС (отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений при достаточной дозировке препарата и длительности терапии); в случаях невозможности снизить поддерживающую дозу ГКС ниже 15 - 20 мг через день, при значимых побочных эффектах от терапии ГКС, затрудняющих длительный прием пациентом поддерживающих доз, а также у пациентов с сахарным диабетом или остеопорозом, у которых не удалось добиться быстрой ремиссии при терапии ГКС [26, 88, 97]. Препарат назначают перорально.

Уровень убедительности рекомендации C (Уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: типичная начальная доза азатиоприна** составляет 50 мг в день в течение одной недели, затем ее увеличивают на 50 мг каждую неделю до терапевтической дозы в 2 - 3 мг/кг в день, разделяя на 2 - 3 приема. Азатиоприн** обладает длительно развивающимся эффектом. Отчетливое клиническое улучшение наблюдается не ранее чем через 4 - 6 месяцев после начала приема препарата [98]. После достижения ремиссии целесообразно продолжать терапию по крайней мере в течение двух-трех лет, после чего под тщательным наблюдением с целью выявления рецидивов можно начать постепенное снижение дозы азатиоприна** до полной отмены [26].

Наиболее частыми побочными эффектами азатиоприна** являются лейкопения и гепатотоксичность. Необходимо регулярное проведение общего (клинического) анализа крови (форменные элементы), а также исследование уровня мочевины в крови, определение активности аланинаминотрансферазы, аспаптатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови и исследование общего билирубина в крови. В начале терапии на фоне повышения дозы азатиоприна** до терапевтической лабораторный мониторинг проводят еженедельно, а затем ежемесячно. При наличии лабораторных изменений дозу препарата стоит уменьшить [88, 94].

В 10 - 20% случаев на начальных этапах лечения (первые 1 - 2 недели) может наблюдаться непереносимость в виде специфической лекарственной реакции, проявляющаяся повышением температуры и недомоганием, что требует немедленной и окончательной отмены приема препарата [94].

При лечении ЮМГ назначение азатиоприна** также целесообразно в случае недостаточного (или отсутствия) ответа на ГКС (или в случае ограниченной возможности использования ГКС, например при диабете) до удаления вилочковой железы или при отсутствии эффекта после удаления вилочковой железы. В такой ситуации азатиоприн** является препаратом первой линии выбора. Начальная доза составляет 1 мг/кг/день 1 - 2 раза в день, с постепенным увеличением дозы по 0,5 мг/кг/день каждые 2 - 4 недели до максимальной дозировки 2,5 мг/кг/день. Поддерживающая доза в 2,5 мг/кг/день, сохраняется в течение 10 - 12 месяцев, а затем очень медленно снижается до 1 мг/кг/день. Клинический эффект следует ожидать не ранее, чем через 3 месяца от начала приема. Продолжительность терапии может составлять до 2-х лет. В случае проявления побочных эффектов (лихорадка, тошнота, боль в животе, лейкопения) требуется немедленная отмена препарата [18, 90, 91, 99].

- Рекомендуется назначение #микофенолата мофетила** пациентам с МГ, у которых отмечается резистентность к терапии ГКС и азатиоприном** (отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений при достаточной дозировке препаратов и длительности терапии) или побочные эффекты, затрудняющие длительное ведение пациентов на данных препаратах. Препарат назначают перорально. Используется как в комбинации с ГКС, позволяя более успешно и безопасно снизить дозу ГКС до полной отмены, так и в виде монотерапии [100, 101].

Уровень убедительности рекомендации С (Уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: терапевтическая доза #микофенолата мофетила** 1000 - 2000 мг в день за два приема [94, 100, 101]. Максимальный клинический эффект развивается при длительности лечения от 13 месяцев и более [100 - 102].

Учитывая риск развития побочных явлений, таких как лейкопения, анемия, панцитопения и агранулоцитоз, целесообразно проведение общего (клинического) анализа крови в первый месяц лечения дважды, затем ежемесячно [94, 103].

Учитывая потенциальный тератогенный эффект от приема #микофенолата мофетила** целесообразно избегать назначения препарата женщинам, планирующим беременность или беременным. При незапланированной беременности целесообразна отмена препарата [104].

Учитывая, что #микофенолата мофетил** практически не изучен применительно к ЮМГ, его следует рассматривать только как препарат второй линии и использовать, в случае если все другие виды терапии неэффективны или противопоказаны. Обычные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею и реже лейкопению. Также возможен риск развития мультифокальной прогрессирующей лейкоэнцефалопатии.

Назначать препарат пациентам детского возраста следует из расчета 600 мг/м² в сутки. Поддерживающая доза составляет 1000 - 1500 мг в 2 приема в сутки. Рекомендуемая длительность приема 2 - 12 месяцев [18, 90, 91, 99].

- Рекомендуется назначение #циклоспорина** пациентам с МГ в комбинации с ГКС или в виде монотерапии при недостаточном эффекте от приема ГКС и азатиоприна** (отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений при достаточной дозировке препаратов и длительности терапии), а также при побочных эффектах, затрудняющих длительное ведение пациентов на данных препаратах [97, 105 - 108]. Препарат назначают перорально.

Уровень убедительности рекомендации С (Уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: для пациентов старше 18 лет начальная доза #циклоспорина** составляет 3 - 4 мг/кг в сутки, разделенные на 2 приема [94, 109, 110]. Отчетливый клинический эффект у большинства пациентов наблюдается через 6 месяцев, однако в некоторых случаях улучшение может отмечаться на более ранних сроках лечения - начиная с 3 недель приема препарата [105]. После достижения устойчивого клинического улучшения доза может быть снижена до 2 - 2,5 мг/кг в сутки [111].

Наиболее частыми побочными эффектами при приеме #циклоспорина** являются нефротоксичность и артериальная гипертензия. Необходимо регулярное исследование креатинина крови и мониторинг АД [94].

В детской практике использование #циклоспорина** также возможно рассматривать в случае отсутствия эффекта после удаления вилочковой железы, на фоне приема азатиоприна** и, вообще, рефрактерного течения ЮМГ. #Циклоспорин** вводится в схему лечения в качестве второго препарата совместно с ГКС. Начальная доза из расчета 2,5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема. Следует контролировать концентрацию #циклоспорина** в крови раз в неделю в первый месяц приема, а далее, при достижении рабочей концентрации 100 - 150 нг/мл, раз в месяц. Также необходим ежемесячный контроль мочевины и креатинина в крови, т.к. #циклоспорин** нефротоксичен. Длительность приема, при хорошей переносимости, может достигать 1 - 2 лет. При достижении хорошего клинического эффекта, на фоне приема #циклоспорина** следует проводить постепенное снижение дозы ГКС, вплоть до отмены (при возможности) [90, 91, 108].

- Рекомендуется назначение #метотрексата** пациентам с МГ старше 18 лет в качестве средства третьей линии в комбинации с ГКС при недостаточном эффекте от приема ГКС и азатиоприна** (отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений при достаточной дозировке препаратов и длительности терапии), а также при побочных эффектах, затрудняющих длительное ведение пациентов на данных препаратах [94, 112, 113]. Препарат назначают перорально.

Уровень убедительности рекомендации С (Уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: для пациентов старше 18 лет начальная доза 10 мг/нед. с постепенным увеличением до 20 - 25 мг/нед. в течение 2 месяцев [94, 102]. Устойчивый эффект в большинстве случаев отмечается через 10 - 12 месяцев приема препарата [112]. После стабилизации состояния возможно медленное и осторожное снижение дозы [110].

Наиболее частыми побочными эффектами при приеме #метотрексата** являются гепатотоксичность, язвенный стоматит, лейкопения, анемия [111]. Показано регулярное проведение общего (клинического) анализа крови и определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови и исследование общего билирубина в крови. Для профилактики стоматита у пациентов старше 18 лет целесообразно назначение фолиевой кислоты** в дозе 1 мг/сут. [94]. К более редкому осложнению относят фиброз легких, что требует осторожности при назначении препарата пациентам с заболеваниями легких [94]. Учитывая, что #метотрексат** обладает тератогенным действием, его применения следует избегать у женщин беременных или планирующих беременность, во время беременности и кормления грудью. Кроме того, препарат обладает мутагенным действием, поэтому перед его назначением мужчинам целесообразно обсудить возможность сохранения спермы [110].

- Рекомендуется назначение #такролимуса** пациентам с МГ в комбинации с ГКС или в виде монотерапии в случаях рефрактерной МГ к препаратам первого и второго ряда или при невозможности продолжить терапию препаратами первого и второго ряда в связи с развитием побочных эффектов или наличием противопоказаний, а также пациентам, принимающим высокие поддерживающие дозы ГКС, ассоциированные с высоким риском развития осложнений. Препарат назначают перорально [114 - 118].

Для взрослой популяции Уровень убедительности рекомендации A (Уровень достоверности доказательств - 2).

Для детской популяции Уровень убедительности рекомендации С (Уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: для пациентов старше 18 лет начальная суточная доза #такролимуса** составляет 3 мг/сутки (два раза в день). В дальнейшем, в зависимости от клинического эффекта, концентрации препарата в крови и осложнений, суточную дозу можно снизить до 2 мг или увеличить до 4 мг. Клинический эффект начинает появляться в течение 1 - 3 месяцев, максимальный эффект достигается через 6 - 12 месяцев от начала терапии [114 - 119].

Пациентам детского возраста #такролимус** назначают в начальной суточной дозе 0,05 мг/кг/сут (два раза в день). При недостаточном эффекте дозу можно увеличить до 0,1 мг/кг/сут (максимум < 4 мг/сут) [118].

Наиболее частыми побочными эффектами, развивающимися при приеме #такролимуса** являются повышение глюкозы, нейтрофилия, гипомагниемия, гиперлипидемия, респираторные инфекции, артериальная гипертензия, расстройства ЖКТ, реже развиваются неврологические проявления в виде тремора и парестезий. Побочные эффекты являются обратимыми и проходят при снижении дозировки или при отмене препарата [119]. При назначении препарата следует проводить регулярный общий (клинический) анализ крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, определение активности аланинаминотрансферазы, аспаптатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови и исследование общего билирубина в крови, исследование уровня мочевины и креатинина в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня натрия в крови, регистрация электрокардиограммы, контроль АД [119, 120]. Целесообразно регулярно исследовать концентрацию такролимуса в крови, целевые показатели которой должны составлять 4,0 - 10,0 нг/мл. В указанном диапазоне концентрации отмечается клинический эффект при минимальном риске развития побочных явлений [121]. Необходимо учитывать, что при одновременном приеме #такролимуса** с препаратами, влияющими на активность цитохромома CYP3A4 возможно изменение концентрации такролимуса в плазме [122].

- Рекомендуется назначение иммуноглобулинов нормальных человеческих для внутривенного введения в качестве краткосрочной патогенетической терапии у пациентов с жизнеугрожающими симптомами МГ, такими как выраженные бульбарные нарушения и нарастающая дыхательная недостаточность, резистентными к базовой патогенетической терапии и требующих быстрого ответа на лечение, а также в качестве предоперационной подготовки перед удалением вилочковой железы в случае выраженной симптоматики, требующей компенсации перед хирургическим лечением [123 - 130].

Уровень убедительности рекомендации A (Уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: для пациентов старше 18 лет универсальный протокол введения #иммуноглобулина человека нормального** - суммарная доза на курс 2 г/кг, вводимая ежедневно в течение 5 дней (0,4 г/кг в день). Клиническое улучшение развивается через 10 - 14 дней и сохраняется в течение 4 - 18 недель [114 - 119].

Инфузию следует начинать со скорости 0,5 - 1 мл/кг/час в течение первых 15 - 30 минут. При отсутствии побочных реакций скорость можно постепенно увеличивать каждые 15 - 30 минут до максимальной - 3 - 6 мл/кг/час [131]. Наиболее частыми побочными эффектами при введении иммуноглобулинов нормальных человеческих являются лихорадка, тошнота, головная боль, местные кожные реакции, как правило, носящие умеренный характер. В редких случаях возможны такие серьезные побочные эффекты, как острая почечная недостаточность, гемолитическая анемия, тяжелые аллергические реакции, тромбоэмболические осложнения [123, 131, 132].

При ЮМГ иммуноглобулины нормальные человеческие также следует использовать при лечении обострений или для стабилизации состояния перед удалением вилочковой железы. Также он эффективен в качестве поддерживающей терапии. Доза #иммуноглоблина человека нормального** при ЮМГ составляет 1 г/кг/курс внутривенно капельно [133 - 135].

- Рекомендуется назначение экулизумаба** пациентам старше 18 лет с рефрактерным течением серопозитивной формы МГ, недостаточно реагирующей на остальные методы лечения (отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений или непереносимость терапии при достаточной дозировке препаратов и длительности терапии ГКС, противоопухолевыми препаратами и иммуномодуляторами, а также и иммуноглобулинами нормальными человеческими [136 - 139].

Уровень убедительности рекомендации A (Уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: препарат вводят внутривенно капельно в течение 35 мин. В настоящее время рекомендуемый режим дозирования - 900 мг в первый день лечения, с повтором через неделю в течение первых четырех доз. С 4-й недели доза увеличивается до 1200 мг и вводится каждые две недели для поддержания [136, 140]. Первый эффект может наблюдаться уже на 1 месяце терапии и в большинстве случаев проявляется в течение 3 месяцев от начала лечения [136].

К наиболее частым побочным явлениям, возникающим на фоне лечения экулизумабом** относятся головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Наиболее серьезным возможным осложнением является менингококковая инфекция [136]. Введение препарата противопоказано пациентам, имеющим текущее инфекционное заболевание, вызванное N. meningitidis, а также пациентам, которые не вакцинированы против менингококковой инфекции за исключением случаев, когда риск отсрочки лечения экулизумабом** перевешивает риск развития менингококковой инфекции [136]. Пациенты должны быть иммунизированы менингококковыми вакцинами (J07AH Вакцины для профилактики менингита) по крайней мере за 2 недели до введения первой дозы экулизумаба**, и, если необходимо немедленно начать прием экулизумаба**, пациентам необходимо провести профилактику антибактериальными препаратами системного действия в течение 2 недель [136].

- Рекомендуется назначение равулизумаба пациентам старше 18 лет c рефрактерным течением серопозитивной формы МГ, недостаточно реагирующей на остальные методы лечения (отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений или непереносимость терапии при достаточной дозировке препаратов и длительности терапии ГКС, противоопухолевыми препаратами и иммуномодуляторами, а также и иммуноглобулинами нормальными человеческими) [141 - 143]. Препарат вводят внутривенно капельно.

Уровень убедительности рекомендации A (Уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: дозировка зависит от массы тела. В первый день терапии вводится начальная доза, составляющая для пациентов с массой тела от 40 до < 60 кг - 2400 мг, для пациентов от 60 до < 100 кг - 2700 мг; для пациентов с массой более 100 кг - 3000 мг. Далее на 15 день с последующим повтором через каждые 8 недель вводят поддерживающую дозу, составляющую для пациентов от 40 до < 60 кг - 3000 мг, от 60 до < 100 кг - 3300 и при массе тела более 100 кг - 3600 мг [141, 144]. Первый эффект может наблюдаться уже через 2 - 4 недели после начала терапии [142]. Наиболее частые побочные эффекты от терапии - головная боль, диарея и тошнота [143]. К серьезным возможным осложнением лечения равулизумабом относится менингококковая инфекция, для уменьшения риска развития которой все пациенты должны быть вакцинированы против менингококковой инфекции в течение 3 лет терапии или за 2 недели до момента начала лечения. В случае, если терапия равулизумабом была начата менее чем через 2 недели после вакцинации, пациенту назначается профилактический курс антибактериальных препаратов системного действия на протяжении 2 недель после вакцинации [142, 144].

- Рекомендуется назначение #ритуксимаба** пациентам с рефрактерным течением серопозитивной формы МГ, недостаточно реагирующей на остальные методы лечения (отсутствие объективного увеличения мышечной силы, уменьшения бульбарных и дыхательных нарушений или непереносимость терапии при достаточной дозировке препаратов и длительности терапии ГКС, противоопухолевыми препаратами и иммуномодуляторами, а также и иммуноглобулинами нормальными человеческими) [145 - 147]. Препарат вводится внутривенно капельно.

Уровень убедительности рекомендации A (Уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: у пациентов старше 18 лет наиболее распространенный режим введения #ритуксимаба** - 375 мг/м² еженедельно - в течение 4 недель, положительный эффект может наблюдаться через 1 - 3 месяца. Введение может быть повторено при необходимости через 6 месяцев [94, 145 - 147].

Введение препарата проводится под наблюдением в стационаре при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий. К наиболее частым побочным эффектам относятся кожная сыпь, зуд, боль в горле, головная боль, тошнота, озноб, артериальная гипотензия; аллергические реакции, анемия, лейкопения, тромбоцитопения [94, 148, 149]. Одним из редких, но потенциально фатальных осложнений терапии #ритуксимабом** является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, связанная с реактивацией JC-вируса (ДНК-содержащий вирус из семейства полиомавирусов) [150]. Пациентам старше 18 лет перед каждой инфузией препарата #Ритуксимаб** показан пероральный прием #парацетамола** 1000 мг для профилактики головной боли и #дифенгидрамина** 25 мг для профилактики кожного зуда [94, 148]. В течение курса лечения целесообразно ежемесячное проведение общего (клинического) анализа крови [94].

При ЮМГ также возможно использование #Ритуксимаба** в случае рефрактерного течения заболевания, отсутствия эффекта на фоне приема ГКС после удаления вилочковой железы, неэффективности других цитотоксических препаратов. Педиатрическая литература по #ритуксимабу** как правило, показывает благоприятные результаты при лечении рефрактерного ЮМГ. Режим дозирования: 375 мг/м² раз в неделю, в течение 4х недель. Длительность лечения определяется клинической картиной и может составлять от 1 до 2 лет (2 - 3 курса) [18, 151 - 154].

- Рекомендуется отмена терапии моноклональными антителами, если миастения возникла на фоне их применения [36].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств - 2).