3.1.2 Симптоматические лекарственные средства при ОА

- Пациентам с генерализованным ОА рекомендовано назначение локальных (топических) форм НПВП, которые способствуют эффективному облегчению симптомов ОА [39, 95, 98 - 100, 132, 192 - 202].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: локальные формы НПВП обладают доказанной анальгетической эффективностью при ОА коленных суставов и суставов кистей [201]. При ОА тазобедренных суставов их использование нецелесообразно, при других локализациях эффективность не изучена. Данные средства следует применять длительностью до 2 недель с кратностью не менее 3 - 4 раз в сутки.

При слабой боли (менее 40 мм по ВАШ) они могут использоваться самостоятельно. При более интенсивной боли (более 40 мм по ВАШ) для достижения лучшего эффекта целесообразно назначение топических НПВП с таблетированными формами, что позволяет повысить эффективность и снизить потенциальные риски от системных НПВП [195].

НПВП для местного использования, благодаря низкой системной абсорбции (менее 10% концентрации, достигнутой после приема препарата внутрь) [203], обладают хорошим профилем безопасности, что дает возможность их назначать пациентам с выраженной мультиморбидностью. Частота системных НР при местном применении НПВП крайне мала и сопоставима с таковой плацебо [198]. Подавляющее большинство НР представлено локальными реакциями со стороны кожных покровов: покраснением, высыпаниями и/или зудом [204, 205], которые быстро купируются после отмены препарата.

- Пациентам с генерализованным ОА при умеренной или выраженной боли рекомендовано назначение системных НПВП (производные уксусной кислоты и родственные соединения (диклофенак**, ацеклофенак, этодолак, кеторолак** и др.), оксикамы (мелоксикам, теноксикам, лорноксикам и др.), производные пропионовой кислоты (ибупрофен**, напроксен, кетопрофен**, флурбипрофен, декскетопрофен** и др.), коксибы (целекоксиб, эторикоксиб и др.) и другие нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (нимесулид) с учетом коморбидности пациентов [98 - 102, 132, 195, 206 - 208].

Таблица 5. Коды АТХ и фармакотерапевтические группы системных и локальных НПВП

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: НПВП занимают центральное место в фармакотерапии боли при ОА любой локализации, обладая хорошим анальгетическим потенциалом [207]. Однако в рутинной клинической практике назначение НПВП сопряжено с рядом сложностей, в частности с отсутствием мониторинга НР и учета сопутствующих состояний, неоправданно длительными курсами лечения, одновременным назначением пациенту нескольких препаратов этой группы, что приводит к значимому увеличению риска осложнений без увеличения эффективности. При лечении пациентов с ОА целесообразно ограничивать прием НПВП не только в плане дозировки, но и продолжительности приема.

Важно знать, что:

- эффективность большинства как селективных (сНПВП) (M01AH01, M01AH05), так и неселективных НПВП (нНПВП) (M01AB05, M01AB16, M01AB08, M01AB15, M01AC06, M01AC02, M01AC05, M01AE01, M01AE02, M01AE03, M01AE09, M01AE17, M01AX17) сопоставима и зависит от дозы, а таже индивидуальной реакции пациентов на конкретный препарат.

- Применение инъекционных форм НПВП, а также быстрорастворимых препаратов для приема внутрь может иметь преимущество в скорости наступления обезболивающего эффекта по сравнению с пероральным приемом.

- Основными факторами риска развития НР со стороны ЖКТ являются возраст >65 лет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также кровотечение из верхних отделов ЖКТ в анамнезе, сопутствующий прием антитромботических средств [206].

- Основными факторами риска развития НР со стороны ССС являются кардиоваскулярные заболевания (ИБС, ГБ, ХСН и др.), а также высокий кардиоваскулярный риск [209].

- Необходим дифференцированный подход к выбору НПВП в зависимости от наличия у пациента сопутствующих заболеваний.

- Пациентам с высоким риском развития НР со стороны ЖКТ рекомендуется использовать НПВП, механизм которых связан с преимущественным ингибированием ЦОГ-2 [210].

- При наличии факторов риска развития НПВП-гастропатии и/или энтеропатии возможно назначать нНПВП с ингибиторами протонного насоса (A02BC) и/или ребамипид (A02BX14) [210].

- При наличии сердечно-сосудистых заболеваний НПВП применяются в минимальной эффективной дозе на короткие сроки. НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы свойственны всем препаратам НПВП. Риск их развития зависит от индивидуальных характеристик препарата и используемой дозы, но не от селективности в отношении циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Противопоказанием для назначения любых НПВП является очень высокий риск кардиоваскулярных осложнений, прием двойной/тройной антикоагулянтной терапии. При умеренном/высоком риске кардиоваскулярных осложнений рекомендуется кратковременное использование производных пропионовой кислоты (напроксен (M01AE02), ибупрофен** (M02AA13), целекоксиб (M01AH01), производные уксусной кислоты и родственные соединения (ацеклофенак (M01AB16), оксикамы (лорноксикам (M01AC05) и теносикам (M01AC02) [60,206,209,211].

- Прием любых НПВП может спровоцировать развитие острой почечной недостаточности, особенно в первый месяц лечения. Этот риск снижен у пациентов с нормальной функцией почек. НПВП могут вызывать и другие ренальные осложнения, такие как мембранозная нефропатия, интерстициальный нефрит с нефротическим синдромом, острый папиллярный некроз, развитие и прогрессирование хронической болезни почек, особенно у пациентов с СД 2-го типа или с гипертонической болезнью. В связи с этим важно измерять скорость клубочковой фильтрации у пациентов, которым планируется назначение препарата из этой группы. Пациентам со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин прием НПВП не рекомендован.

- При назначении НПВП следует учитывать возможность лекарственных взаимодействий. Не рекомендован одновременный прием НПВП из различных групп, так как при этом значимо повышается риск развития НР.

- Принимать решение об изменении НПВП-терапии необходимо через 5 - 7 дней от начала лечения препаратами этой группы [209].

- При использовании НПВП целесообразно мониторировать состояние желудочно-кишечного тракта, функцию печени и почек, артериальное давление [206, 212].

- Не рекомендуется одновременное использование двух и более разных препаратов из группы НПВП, так как это увеличивает риск развития НЯ [206].

- Парацетамол** (N02BE01) условно рекомендуется использовать короткими курсами при генерализованном ОА при слабых болях в суставах или при наличии противопоказаний к применению НПВП [13, 100, 132, 192, 213 - 222].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: парацетомол** не должен назначаться длительно при ОА, может использоваться короткими курсами при слабых болях в суставах или при наличии противопоказаний к применению НПВП в дозе менее 3 г/сутки. Результаты последних метаанализов свидетельствуют об его невысокой эффективности при ОА [214, 219].

Согласно этим исследованиям, парацетомол** не является действенным для большинства пациентов с ОА различных локализаций [98]. В рекомендациях OARSI (2019 г.) [101] при генерализованном ОА препарат не назначается, в связи с низкой эффективностью и риском развития НР.

В терапевтических дозах побочные эффекты парацетомола** редки и ограничиваются, главным образом, возможными аллергическими кожными реакциями [223]. Однако высокие дозы и длительный прием препарата могут привести к осложнениям со стороны ЖКТ (в том числе тяжелой гепатотоксичности) [218, 224 - 226], почек [226] и CCC [215, 227, 228]. Препарат не следует назначать больным с поражениями печени и хроническим алкоголизмом.

- Трамадол** (N02AX02, фармако-терапевтическая группа ГРЛС: анальгетики; опиоиды; другие опиоиды) условно рекомендуется использовать короткими курсами при генерализованном ОА для контроля сильной боли, резистентной к предшествующей консервативной терапии, или при наличии медицинских противопоказаний к ее проведению [98, 100, 229 - 232].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: трамадол** рекомендовано применять для купирования сильной боли в течение короткого периода времени при неэффективности НПВП и парацетамола**, а также невозможности назначения оптимальных доз этих лекарственных средств. Отсутствие прямого ульцерогенного и протромботического влияния трамадола** делает возможным его назначение у больных с высоким ЖКТ и кардиоваскулярным риском.

В первые дни приема рекомендована доза 50 мг в день с последующим увеличением при необходимости до 200 - 300 мг в сутки. Препарат оказывает дозозависимое анальгетическое действие при ОА, так максимальное обезболивающее действие отмечено при его приеме в дозе 300 мг. Однако с увеличением дозы наблюдается нарастание рисков развития НР, особенно со стороны ЖКТ и центральной нервной системы (тошнота, запоры, нарушения сна, головокружение, возможность развития привыкания и т.д.). Существуют также опасения относительно использования трамадола** при ОА из-за повышенного уровня смертности, венозной тромбоэмболии и переломов бедра по сравнению с обычно назначаемыми НПВП [233, 234]. Интоксикация трамадолом**, хотя и является редким явлением, может сопровождаться серьезными побочными эффектами, включая нарушения сознания (до 30%), судороги (около 15%), возбуждение (до 10%) и угнетение дыхания (до 5%) [235, 236]. Также при применении трамадола** возможен риск развития серотонинового синдрома, связанного с избыточной серотонинергической активностью в ЦНС [237].

- Дулоксетин (N06AX21, фармако-терапевтическая группа ГРЛС: психоаналептики; антидепрессанты; другие антидепрессанты) условно рекомендуется для контроля хронической боли при генерализованном ОА, при неэффективности предшествующей консервативной терапии и при наличии признаков центральной сенситизации, невропатической боли и/или депрессии [98, 100, 101, 232, 238 - 245].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: дулоксетин относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, способствует также слабому подавлению захвата дофамина. Препарат рассматривается как альтернативный метод терапии у пациентов с признаками центральной сенситизации, депрессии и распространенной/хронической боли.

Результаты последних метаанализов демонстрируют неоднозначные результаты в отношении эффективности дулоксетина при ОА [238, 239, 244]. Анализ краткосрочного применения препарата (до 2 недель) выявляет отсутствие значимого анальгетического эффекта, в то время как более длительные курсы терапии (от 6 недель до года) демонстрируют статистически значимое, хотя и клинически невыраженное улучшение [238]. Большинство исследований, изучающих эффективность дулоксетина, были проведены при ОА коленного сустава, данные о его применении при поражении тазобедренного сустава, хронической боли в нижней части спины носят ограниченный характер. В связи с этим, в рекомендациях OARSI (2019) дулоксетин не включен в перечень рекомендуемых препаратов для лечения генерализованного ОА [101]. В то же время, АКР (2019) признает, что, несмотря на преобладание данных при поражении коленных суставов, потенциальный эффект дулоксетина может быть аналогичным при ОА тазобедренных суставов и суставов кистей [98]. При терапии дулоксетином наблюдается высокий риск возникновения НР, таких как тошнота, запор, гипергидроз, кашель, миалгия, артралгия, тахикардия, сухость во рту и пр. Это обуславливает необходимость тщательного мониторинга со стороны медицинского персонала и осторожного увеличения дозы препарата, начиная с минимальной - 30 мг в сутки [238].

- Противоэпилептические препараты (прегабалин** (N02BF02, фармако-терапевтическая группа ГРЛС: анальгетики; другие анальгетики и антипиретики), габапентин (N03AX12, фармако-терапевтическая группа ГРЛС: противоэпилептические препараты; другие противоэпилептические препараты) условно рекомендуется для контроля хронической боли при генерализованном ОА, при неэффективности предшествующей консервативной терапии и при наличии признаков центральной сенситизации и нейропатической боли [246 - 249].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательст - 2).

Комментарии: прегабалин** или габапентин может быть рекомендован пациентам с генерализованным ОА, при наличиии невропатической боли и/или центральной сенситизации, резистентной к предшествующей консервативной терапии. В ряде работ было показано, что включение одного из этих препаратов в комплексную терапию у пациентов с ОА коленных суставов и суставов кистей приводило не только к снижению интенсивности боли, но и улучшению их функционального состояния [250 - 252].

Следует начинать терапию с минимальных доз (прегабалин** - 75 мг, габапентин - 300 мг), постепенно титруя дозу до развития обезболивающего эффекта (максимальные дозы в РКИ для прегабалина** - 600 мг, габапентин - 1800 мг) [368 - 371]. Назначение препарата, титрование дозы и длительность приема должен определять врач-невролог.

При применении прегабалина** и габапентина возможно развитие различных НР, включая головокружение, сонливость, периферические отеки и тошноту. Учитывая также потенциальную возможность возникновения суицидального поведения и летальных исходов [253 - 256], требуется строгий медицинский контроль за пациентами, принимающими данные препараты.