Поражение печени на фоне применения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ): иммуноопосредованный гепатит и вторичный склерозирующий холангит (лекарственно-индуцированный вторичный склерозирующий холангит (ЛИ-ВСХ))

Иммуноопосредованный гепатит относится к категории иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне лечения ИКТ, такими как ипилимумаб**, ниволумаб** и пембролизумаб**. В подавляющем большинстве случаев он развивается при использовании комбинации ипилимумаба** и ниволумаба** (13 - 83%) [75, 76], при монотерапии ипилимумабом** его частота составляет 4,5%, при монотерапии ингибиторами анти-PD-1 - 1,8% [75].

Среднее время до реализации клинической картины иммуноопосредованного гепатита составляет 47 дней (диапазон - 4 - 476), а среднее время до пика подъема АЛТ - 71 день (диапазон - 4 - 478) [76].

Иммуноопосредованный гепатит проявляется неспецифическими симптомами: слабостью, в некоторых случаях повышением температуры тела, ощущением тяжести и болью в области правого подреберья, желтухой. Если у пациентов развивается печеночная недостаточность, то присоединяется ПЭ и коагулопатия. Лабораторные отклонения в подавляющем большинстве случаев соответствуют гепатоцеллюлярному типу ЛПП с повышением сывороточных трансаминаз 3-й степени CTCAE и выше. Встречаются случаи смешанного типа ЛПП. Иммуноопосредованный гепатит - диагноз исключения.

Ингибиторы программируемой клеточной смерти 1-го типа (анти-PD-1) применяются для лечения многих злокачественных новообразований. Среди их иммуноопосредованных нежелательных реакций описан ЛИ-ВСХ, который встречается с частотой 0 - 4,5% и характеризуется холестатическим типом гепатотоксичности. Основные препараты, которые его вызывают: ниволумаб**, пембролизумаб**, авелумаб**, дурвалумаб**, атезолизумаб** [77].

ЛИ-ВСХ проявляется следующими клиническими симптомами: общая слабость, лихорадка, кожные элементы, боль в спине, потеря аппетита и рвота, диарея, абдоминальная боль или дискомфорт, желтуха. В лабораторных тестах отмечается повышение уровней билирубина, ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), сывороточных трансаминаз, IgG. Методами визуальной и эндоскопической диагностики обнаруживают следующие отклонения: стеноз внутри- и внепеченочных желчных протоков, в том числе с множественными стриктурами; расширение и преимущественно диффузное утолщение стенки желчных протоков. При гистологическом исследовании биоптатов печени в большинстве случаев обнаруживают воспалительные изменения с инфильтрацией Т-клетками CD8⁺.

Особенности ЛИ-ВСХ, ассоциированного с применением ИКТ (в частности, анти-PD-1): манифестация в среднем через 55 дней от начала противоопухолевого лечения, билиарная дилатация и утолщение стенки желчных протоков без обструкции и (или) множественные стриктуры внутрипеченочных желчных путей, дисфункция печени с доминирующим повышением активности ферментов, отражающих холестаз (ЩФ 2-й степени и выше по критериям CTCAE v 5.0 (2017)), повышение уровня ГГТ (см. приложение Г2), нормальный уровень сывороточного IgG4 и умеренный или слабый ответ на стероидную терапию.

Диагностические критерии данного состояния не разработаны, однако лицам, получающим лечение ИКТ, при развитии холестаза с увеличением активности ЩФ 2-й степени и выше по критериям CTCAE целесообразно использовать в диагностических целях методы визуализации билиарного дерева [75, 77].

Помимо ИКТ, к развитию ЛИ-ВСХ может привести прием кетамина**, доцетаксела**, моксифлоксацина**, амоксициллина + клавулановой кислоты**, цефазолина** и др. [78 - 80].