5.3. Медикаментозная профилактика ЛПП

- Рекомендовано рассмотреть назначение #адеметионина** 400 мг внутривенно в течение 60 дней пациентам, получающим циклоспорин**, для профилактики развития ЛПП [445].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании было установлено, что #адеметионин** в дозе 400 мг 1 раз/сут. внутривенно в течение 60 дней совместно с базисной терапией псориаза (циклоспорином**) достоверно предотвращал повышение уровня трансаминаз, ЩФ, билирубина (р < 0,05) [445].

- Рекомендовано пациентам, получающим противоопухолевую терапию, рассмотреть назначение #адеметионина** перорально в дозе 800 мг/сут. в два приема на протяжении курса лечения, для профилактики развития ЛПП и сохранения запланированных протоколов противоопухолевой терапии [284, 285].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: в ретроспективном исследовании эффективности #адеметионина** в профилактике гепатотоксичности у 105 пациентов с колоректальным раком, получавших адъювантную терапию FOLFOX (фторурацил** + кальция фолинат** + оксалиплатин**), изменение или отмена протокола химиотерапии в группе, получавшей #адеметионин** отмечалась в 14% случаев, в отличие от контрольной группы, где они составили 71% [284]. Близкие результаты были получены в исследовании 78 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших химиотерапию по схеме XELOX (оксалиплатин** + капецитабин** + бевацизумаб**) [285].

- Рекомендовано рассмотреть назначение фиксированной комбинации #инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** (внутривенно ежедневно 5 дней по 400 мл/сут) пациентам, получающим противоопухолевую терапию, для профилактики развития ЛПП и сохранения запланированных протоколов противоопухолевой терапии [198, 319].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: в проспективном контролируемом открытом РКИ, включившем 66 пациенток с раком яичников, которые получали ПХТ с использованием цисплатина**, карбоплатина**, включение в сопроводительную терапию фиксированной комбинации #инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** обеспечивало отсутствие роста показателей АЛТ, АСТ, ЩФ [319]. В исследовании со 145 пациентами с колоректальным раком, получавшими схемы FOLFOX и FOLFIRI (иринотекан** + кальция фолинат** + фторурацил**), применение этой фиксированной комбинации обеспечило снижение гепатотоксичности проводимой ПХТ [318]. Согласно рекомендациям RUSSCO, для профилактики ЛПП показано назначение фиксированной комбинации #инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** в дозе 400 мл внутривенно капельно 1 раз/сут. не менее 4 дней после каждого курса ПХТ для профилактики гепатотоксических реакций [198].

- Рекомендовано рассмотреть пероральный прием #ацетилцистеина** (600 мг 2 раза в день) или парентеральное назначение #адеметионина (400 мг/сут. парентерально, 10 дней) ** или фиксированной комбинации #инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты (400 мл/сут. парентерально, 10 дней)** или #морфолиния тиазотата (600 мг/сут. до 1 мес.) пациентам, получающим противотуберкулезную терапию одновременно с ее стартом, для профилактики развития ЛПП [228, 348, 446 - 448].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательства 3).

Комментарии: в РКИ у больных туберкулезом, которым назначался #ацетилцистеин**, не было зафиксировано гепатотоксичности (в сравнении с 37,5% в группе контроля) [228]. В другом исследовании на его фоне ЛПП развивались позже и лабораторные показатели после отмены противотуберкулезных препаратов нормализовались быстрее [448]. По данным метаанализа назначение #ацетилцистеина** значительно снижает частоту возникновения противотуберкулезных ЛПП (ОР = 0,09) по сравнению с плацебо [447].

В РКИ инфузионная терапия #адеметионином** и фиксированной комбинацией #инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** при проведении противотуберкулезной терапии уменьшала лабораторные показатели состояния печени по сравнению с контрольной группой к 11-му дню лечения [446].

Назначение #морфолиния тиазотата одновременно с проведением противотуберкулезной терапии больным с туберкулезом легких позволило предотвратить ЛПП у 56,3%. Кроме того, отсутствовали тяжелые ЛПП и было доказано положительное влияние препарата на выраженность оксидативного стресса и системного воспаления [348].

- Рекомендовано рассмотреть назначение #бициклола в дозе 25 мг 3 раза в день в течение курса ПХТ пациентам старше 60 лет, получающим противоопухолевую терапию, для профилактики развития ЛПП [336, 449].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: в рандомизированное исследование были включены 300 пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших противоопухолевую терапию. Основная группа профилактически принимала #бициклол в дозе 25 мг 3 раза в день в течение курса ПХТ, контрольная группа не получала никаких препаратов для профилактики ЛПП. Установлено, что профилактическое назначение #бициклола позволило уменьшить число пациентов с ЛПП до 17,1% относительно 47,1% в группе контроля. Пропорция тяжелых ЛПП была значимо реже в группе профилактического назначения #бициклола в сравнении с группой контроля (0,7% и 12,4% пациентов соответственно). Оценка влияния препарата на предотвращение ЛПП в зависимости от конкретных схем ПХТ не проводилась [336].

- Рекомендовано рассмотреть назначение #бициклола по 75 мг/сут. в течение 12 нед. совместно с базисной терапией сразу после оперативного вмешательства пациентам после трансплантации почки для профилактики развития ЛПП [450].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: эффективность #бициклола в профилактике ЛПП вследствие иммуносупрессивной терапии по поводу трансплантации солидных органов продемонстрирована в ретроспективном когортном исследовании. Пациенты после трансплантации почки получали две схемы: микофенолата мофетил** + циклоспорин** + преднизолон** или микофенолата мофетил** + такролимус** + преднизолон**. Детальный анализ вклада каждого препарата в развитие ЛПП не проводился. Было включено 745 случаев, при этом 456 пациентов дополнительно принимали #бициклол по 75 мг/сут. в течение 12 нед. сразу после оперативного вмешательства. Частота развития ЛПП в ранний послеоперационный период была значительно ниже в группе #бициклола (4,82% в сравнении с 20,76% в группе контроля, р = 0,001) [450].

- Рекомендовано рассмотреть назначение #УДХК** в дозе 375 мг/сут для профилактики ЛПП у лиц, получающих флутамид** [451].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: в ретроспективном исследовании была оценена возможность профилактического применения #УДХК** в дозе 375 мг/сут. у 181 пациента с раком предстательной железы, получавшего флутамид**. На фоне приема #УДХК** отмечалось более редкое повышение уровня АЛТ, при этом тяжелое поражение печени было зарегистрировано только в группе, не получавшей препарат [451].

- Рекомендовано рассмотреть назначение #УДХК** в дозе 10 мг/кг до 7 мес. для профилактики ЛПП у лиц с акне, получающих изотретиноин и гормональные контрацептивы системного действия (комбинированные оральные контрацептивы) [263].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: в РКИ у женщин с акне тяжелой степени (60 пациенток) применение #УДХК** в дозе 10 мг/кг в течение 7 мес. на фоне изотретиноина и гормональных контрацептивов системного действия позволило снизить частоту повышения АЛТ и АСТ (5,3% против 63,6% в группе контроля), улучшило переносимость фармакотерапии и предотвратило отказы от лечения (в группе контроля 13,6%) [263].

- Рекомендовано рассмотреть назначение УДХК** пациентам с фоновыми заболеваниями печени, получающим лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы для профилактики ЛПП и усиления гиполипидемического эффекта [452].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: в мультицентровом сравнительном исследовании РАКУРС (262 пациента) при профилактическом назначении УДХК** одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не отмечалось повышения сывороточных трансаминаз, наблюдалось усиление гиполипидемического эффекта [452, 453]. Заболевания печени, включая компенсированный ЦП, не являются ограничением для назначения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [454].

- Рекомендовано назначение фолиевой кислоты** пациентам, получающим терапию метотрексатом**, для профилактики нежелательных реакций, в том числе ЛПП [455, 456].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: ряд побочных эффектов, в том числе гепатотоксичность, при терапии метотрексатом** обусловлены дефицитом фолиевой кислоты. По данным метаанализа РКИ, фолиевая кислота** предотвращает повышение уровня сывороточных трансаминаз, вызванных метотрексатом**, с относительным снижением риска на 76,9% (абсолютным - на 16%), а также снижают частоту отказа пациентов от приема метотрексата** по любой причине (относительное снижение риска на 60,8% (абсолютное - на 15,2%) [456]. Фолиевая кислота назначается в дозе 5 мг в неделю в другой день после приема метотрексата**.